脂蛋白相關磷脂酶A2與冠心病的相關性研究進展

王麗麗綜述，雷長城審校

（1.南華大學附屬第二醫院心血管科，湖南衡陽421001；2.邵東縣人民醫院心內科，湖南邵陽422800）

脂蛋白相關磷脂酶A2與冠心病的相關性研究進展

王麗麗綜述，雷長城審校

（1.南華大學附屬第二醫院心血管科，湖南衡陽421001；2.邵東縣人民醫院心內科，湖南邵陽422800）

脂蛋白脂類； 磷脂酶A2； 冠心病； 動脈粥樣硬化； 綜述

近年來，冠心病患者日益增多，且呈現年輕化趨勢，隨著對動脈粥樣硬化研究的不斷深入，越來越多的研究提示冠狀動脈粥樣硬化是一個血管炎性反應過程。血管炎癥是動脈粥樣硬化病變的發病機制和本質特征，貫穿了動脈硬化發生、發展整個過程[1]。最終導致急性腦卒中和心肌梗死等并發癥發生。在以潛在人群為基礎的研究中，非特異性系統炎癥標志物如白細胞計數、C反應蛋白（CRP）、血清淀粉樣蛋白酶A和纖維蛋白原（Fg）等用于心血管疾病患者風險的分類、分層。但是，這些非特異性炎癥標志物對冠心病風險的預測有限，針對減輕心血管事件風險及干預治療作用不大。近些年來國際上幾大研究發現新型的血管炎癥因子——脂蛋白相關磷脂酶A2（LP-PLA2）與動脈硬化的形成發展密切相關，其血管炎癥特異性較傳統的炎癥標志物高，可作為心血管事件的獨立危險因子。

1 LP-PLA2 的生物學特征

LP-PLA2是一種不依賴鈣離子催活的絲氨酸脂肪酶，因能與血小板活化因子（PAF）結合并使其水解滅活，也稱為血小板活化因子乙酰水解酶（PAF-AH），由441個氨基酸殘基構成，相對分子質量為45 000，其活性成分主要由絲氨酸、組氨酸和天門冬氨酸組成。人血漿LP-PLA2主要由巨噬細胞分泌[2]，并接受炎癥介質的調節，如PAF可促進其分泌[3]。循環水平中的LP-PLA2約80％通過載脂蛋白B與低密度脂蛋白（LDL）結合，其余20％則通過其他載脂蛋白與高密度脂蛋白（HDL）和極低密度脂蛋白（VLDL）結合[4]。

2 LP-PLA2 的活性及影響因素

Grallert等[5]在尋找LP-PLA2質量或活動相關基因位點的全基因組關聯研究中發現，LP-PLA2質量和活動水平與PLAG7這種蛋白質的基因編碼有關，還與遺傳變異和低密度脂蛋白膽固醇水平有關。血漿中LP-PLA2的活性與其濃度呈正相關，LP-PLA2活性與低密度脂蛋白膽固醇水平呈極其顯著的正相關，不同亞種LDL的LPPLA2活性有差別，在小體積高密度的LDL（B型LDL）上，該酶活性最高。

Gregson等[6]研究發現，男性LP-PLA2活性普遍高于女性。這可能與男性心血管危險因素較多有關。在接受激素替代治療的婦女，LP-PLA2水平相對低些，考慮可能與體內雌激素有關。Mayer等[7]除發現LP-PLA2與性別、當前吸煙、低密度脂蛋白膽固醇、代謝綜合征、消極的他汀藥物治療、體質量指數（BMI）、LDL與載脂蛋白B呈顯著正相關外，另發現添加補充葡萄糖不影響LPPLA2水平，但糖尿病控制差，是獨立的低風險升高LPPLA2因素。Casas等[8]研究發現，較高水平的BMI、血壓、總膽固醇、LDL、載脂蛋白B及三酰甘油可增加LPPLA2的活性，相反，LP-PLA2的活性與HDL及載脂蛋白A1呈負相關，而Fg及CRP與LP-PLA2的活性關系不明確。Lee等[9]研究不同種族的健康老年人LP-PLA2含量及活性，發現LP-PLA2含量及活性男性高于女性，在白種人最高，其次是西班牙人，美國黑人和亞洲人種最低。張紹艷等[10]在老年人群中研究發現，GG基因型中血漿LP-PLA2活性最高，GT基因型其次，TT基因型最低；在GG和GT基因型中，女性LP-PLA2活性顯著低于男性，不吸煙者LP-PLA2酶活性顯著低于吸煙者；在GG基因型中，男性LP-PLA2活性隨年齡增長而升高，在GT基因型中隨年齡降低。Winkler等[11]在研究中發現，LP-PLA2的活性不僅受降脂藥物的影響，還有其他藥物如阿司匹林、β受體阻滯劑、洋地黃等，均可使其活性降低。但血管緊張素轉化酶抑制劑類藥、鈣通道阻滯劑及降糖藥對LP-PLA2的活性影響不明顯。

3 LP-PLA 2 與動脈粥樣硬化的關系

動脈粥樣硬化是一個多因素所致的動脈管壁疾病，起源于血脂異常，血管炎癥使其加重。由于LP-PLA2能將致炎因子PAF水解為無活性的Lso-PAF，因此，曾有學者認為其有抑制炎癥的作用，甚至能降低動脈硬化局部炎癥，從而減少動脈斑塊的形成。但后來的研究發現，LP-PLA2在動脈硬化的形成和發展中起著推動作用，能夠增加斑塊的不穩定性，是動脈粥樣硬化的一種新的炎性反應標志物。

在目前的研究中，LP-PLA2在預先損傷中大量表達，原位雜交和免疫染色證實，LP-PLA2最初來源是由斑塊中的巨噬細胞分泌的，LP-PLA2依附并高度表達在巨噬細胞內、破裂的纖維帽、老化易損的斑塊病灶周圍，另外也表達在富含脂質和氧化脂質的周圍[12]。其主要作用是使氧化磷脂水解產生促炎因子溶血磷脂酰膽堿（Lyso-PC）和氧化游離脂肪酸（oxFA），這2種生物活性產物能發揮化學趨向感應，促使單核細胞向動脈管壁內膜聚集并衍生成巨噬細胞，積累在動脈壁內膜下層的LDL因多種因素被氧化成氧化低密度脂蛋白（oxLDL），這些oxLDL被巨噬細胞吞噬后形成泡沫細胞，導致早期的動脈粥樣硬化形成[13]。oxLDL與炎癥和亞臨床動脈粥樣硬化的發展有關，而Lyso-PC是促使動脈高度硬化的脂質，引起動脈硬化斑塊中的多個有害流程，使血管內皮細胞損傷，內皮功能發生障礙，誘導單核細胞聚集及巨噬細胞與平滑肌細胞等凋亡[14]。Lyso-PC和oxFA可反饋刺激巨噬細胞分泌更多的LP-PLA2[15]，這種惡性循環加重斑塊發展，造成斑塊不穩定或破裂而引發心血管事件的發生。

4 LP-PLA2 與冠心病的關系

近年來研究表明，LP-PLA2是一個積極的冠心病危險因子，是血管特異性炎癥因子，不易受BMI、血壓、感染、糖尿病、風濕類疾病等全身因素的影響，與Fg、CRP等傳統的炎癥標志物相比，顯示出與心血管疾病更密切的關系?？赡芫哂懈匾膽脙r值。

4.1 反映斑塊炎癥程度，評價冠狀動脈病變的活動性

急性冠狀動脈事件發生的主要原因是易損斑塊。如何檢測易損斑塊對于降低冠狀動脈事件的發生率至關重要。Kolodgie等[12]收集25例急性冠狀動脈綜合征（ACS）死亡患者的30個冠狀動脈節段，進行LP-PLA2的免疫定位，結果顯示LP-PLA2出現在凋亡細胞、巨噬細胞高密的地區，強烈地表達在壞死核心區周圍及脆弱易損和破裂的斑塊周圍。而在早期斑塊中，LP-PLA2低表達或不表達。近來Gu等[16]也在研究中發現，冠心病患者中纖維帽的厚度和斑塊體積與連續LP-PLA2活動變化有著重要的聯系。這些發現顯示，LP-PLA2可能與人類冠狀動脈硬化的脆弱性發展密切相關，在推動斑塊不穩定性上有潛在的促進作用。當動脈粥樣斑塊發展到嚴重階段，將要或者已經出現碎裂時，PL-PLA2大量釋放進入血液，致使其血液內的濃度大幅上升，因此血漿LP-PLA水平可反映動脈粥樣斑塊的炎癥程度，反映冠狀動脈病變活動性，有助于病情判斷。

4.2 可獨立預測冠狀動脈事件或其他不良心血管事件 許多流行病學及臨床前瞻性研究顯示，LP-PLA2是冠心病的風險預測和評估的一個獨立危險因素。在Daniels等[17]對看似健康老年人群研究中，選取了來自1 077個不同生活小區的男性和女性，平均年齡72歲，沒有已知的冠心病病史，收集其血液樣本LP-PLA2數據和其他風險因素，受試者隨訪冠心病事件平均16年，采用Cox比例風險回歸模型分析血漿LP-PLA2水平與冠心病事件（心肌梗死、心絞痛、冠狀動脈重建）的關系。結果顯示，LP-PLA2水平隨著年齡的增長呈正相關（r= 0.09，P＜0.05），與BMI、LDL、三酰甘油和高敏C反應蛋白（r=0.11、0.37、0.25、0.10，P＜0.05）呈正相關。與HDL呈負相關（r=-0.27，P＜0.05）。在隨訪期間，228名參與者發生了冠心病事件。在校正超敏C反應蛋白和其他冠心病危險因素后，LP-PLA2水平在第2、3、4個四分位數與最低四分位數相比，冠心病風險顯著增加（其風險比率分別為1.66、1.80、1.89，P＜0.05），因此推斷LP-PLA2水平升高可以獨立預測看似健康老年人的冠心病事件。在另一個研究中，研究人員測定230例冠心病患者，ACS患者血漿LP-PLA2水平明顯升高，有可能是ACS的有效預測指標，且特異性較CRP高[18]。

LP-PLA2被提議為獨立于傳統的危險因素，用來預測未來冠心病的風險。Oei等[19]在調查LP-PLA2是否是一個獨立的預測缺血性腦卒中的研究中，同樣發現LPPLA2活性可以獨立地預測冠心病和缺血性腦卒中事件。Rallidis等[20]發現血漿總LP-PLA2水平可以預測心臟死亡，而HDL-LP-PLA2可穩定冠心病降低患者心臟死亡風險，獨立于傳統的心血管危險因素。LP-PLA2水平和活性相比，目前更偏于使用LP-PLA2的水平，原因是其水平測定相對簡單、方便，易通過商業的標準測定法測得。但尚需大型臨床試驗來證實活性與水平哪種方法更有效。

雖然大部分研究支持LP-PLA2作為冠心病的一個獨立危險因子。但是一些研究則持有不同觀點，在婦女健康研究（WHS）[21]這一隨機、雙盲、安慰劑對照的前瞻性巢式病例對照研究中，納入28 263例健康中年婦女，隨訪3年，觀察發生心血管事件的風險。結果發現，發生心血管事件婦女與對照組比較，LP-PLA2水平明顯升高，但在多變量分析中調整超敏C反應蛋白和傳統風險因素后，LP-PLA2與發生冠心病事件的危險不再具有相關性，研究者認為LP-PLA2不是婦女心血管風險強預測指標。考慮研究群體較小，對象是女性有關，需要大型試驗來進一步明確。

4.3 可判定冠狀動脈病變嚴重程度 Brilakis等[22]在評估LP-PLA2與冠心病的主要不良心血管事件的發生關系的研究中，連續測量了均經臨床冠狀動脈造影證實存在有冠心病的504例患者，平均年齡（60±11）歲，女性占38％。其LP-PLA2的平均水平為（245±91）ng/mL。發現LP-PLA2水平與男性、LDL、HDL、膽固醇、Fg和肌酐有關。在單變量分析中，LP-PLA2水平與血管造影冠心病的程度呈相關性。在平均4.0年的隨訪中，466例患者中有72例重大心血管事件發生在61例患者身上（占13％），其中20例死亡、14例心肌梗死、28例冠狀動脈搭橋和10例腦卒中。LP-PLA2水平較高與事件發生的風險更大，每個SD（標準差）的危險比為1.28（95％可信區間1.06～1.54，P=0.009），在調整了臨床和脂類變量以及CRP后仍具有顯著意義。因此認為高LP-PLA2水平與冠狀動脈病變程度及后續重大不良事件發生率高相關聯，獨立于傳統冠心病風險因素和CRP。

何晨等[23]和鄔建民等[24]均在研究中發現，ACS患者及有心絞痛者（包括穩定型心絞痛和不穩定型心絞痛）PL-PLA活性均增高；LP-PLA2水平與病變支數呈正相關，三支病變與單支病變在統計學上有差異，多支病變顯著高于單支病變。可推測血漿LP-PLA2水平與冠狀動脈病變支數有著密切關系，LP-PLA2可用于臨床冠心病患者嚴重程度的判定，在一定程度上可反映冠狀動脈的病變范圍或狹窄程度，且在遠期主要不良心血管事件的發生中具有一定的預測價值。

4.4 可識別高?；颊卟⑦M行危險分層 Maiolino等[25]將712例ACS患者分成高LP-PLA2活性水平和低LPPLA2水平組，平均隨訪7.2年（1.0～12.7年），發現在高LP-PLA2活性水平的基線水準上，LP-PLA2升高預示著患者有著更糟的預后；與LP-PLA2低水平的患者相比，LP-PLA2高水平患者的心血管殘余風險事件幸存者比例減少12.8％。因此，LP-PLA2水平可識別高危患者，用于ACS風險的辨別。Mockel等[26]研究提出了炎癥生物標志物LP-PLA2在冠心病患者中可作為一種危險分層方法。研究發現，患者血漿LP-PLA2水平升高，肌鈣蛋白顯著增加（P=0.021）和ST段壓低（P=0.34）患者患病率，是除N末端腦鈉肽前體在診斷分類應用上的一個重大進步。LP-PLA2在ACS患者危險分層方法應用中可作為一個生物標志物。

目前的檢測方法常低估心血管疾病的風險。LPPLA2被推薦用于輔助傳統因素評估冠心病風險，特別是有中等危險組患者及高10年Framigham危險積分患者[27]。作為一個血管炎癥具體標志物，LP-PLA2水平升高提示應該考慮心血管風險增高，尤其是來自中?；蚋呶＝M，且存在高LP-PLA2水平的患者，不管其基線LDL水平如何，均因考慮降低LDL目標值為小于30mg/dL（1mg/dL=0.025 86mmol/L），因為強化降低低密度脂蛋白膽固醇和改變生活方式對高?；颊呤怯幸娴摹Ｃ绹称匪幤繁O督管理局（FDA）將LP-PLA2＞235μg/L定義為增高，＜200μg/L定義為低水平，200～235μg/L定義為臨界增高。有中等危險（即2個以上傳統危險因素或10年Framingham積分是10％～20％）且LP-PLA2的水平大于200μg/L被重歸類為冠心病的高危組，有冠心病或其他并發癥伴LP-PLA2＞200μg/L考慮為極高風險。臨床可根據患者資料并結合LP-PLA2水平，進行心血管風險再分層，確立治療方案。

4.5 可監測治療效果，識別殘余風險 眾所周知，LP-PLA2的活性和質量均與各種脂類標記尤其是低密度脂蛋白膽固醇相關。研究評估他汀類藥物或LP-PLA2抑制劑是否直接降低血漿LP-PLA2水平，減少斑塊體積，從而減少心血管事件的風險具有較大的意義[27]，盡管強化干預措施被應用，但心血管殘余風險仍很高，LP-PLA2是一種新穎獨特的血管炎癥動脈粥樣硬化因子，與動脈硬化和積極的心血管殘余風險事件已經通過大量的科學實驗和臨床研究證明了。目前LP-PLA2抑制劑Darapladib（選擇性活躍的絲氨酸殘基阻斷劑）已進入了臨床試驗第3階段的研究，檢查Darapladib對不同心血管疾病預后的影響[28]。這種類型的研究表明，是否LP-PLA2還可用于監測治療效果。盡管目前LP-PLA2尚未作于治療的靶目標，但是，治療前后LP-PLA2的水平變化可以反映治療效果，輔助判斷病情變化。

5 LP-PLA2 臨床可用性及展望

LP-PLA2作為一種新的ACS危險因子，評估其臨床可用性也非常重要，如其最佳時間窗口？是一個獨立的風險因素？或是依賴于其他風險因素？大多數研究顯示，血漿LP-PLA2高水平與的心血管事件呈正相關，Dohi等[29]也評估LP-PLA2與斑塊體積相關，間接地反映了是ACS的危險因素。O′Donoghue等[30]研究發現，LP-PLA2雖然不是一個ACS急性期的有效風險分層標志，然而發現在30 d后LP-PLA2水平高者，再發心血管事件危險性增高，似乎說明其是一個潛在的心血管事件的獨立標志。生物標志物如TnI、CRP、白介素6和LP-PLA2是從不同途徑反映了ACS病理生理學變化，因此關于LP-PLA2是否真的能作為一個獨立的生物標志物或者是只是眾多標志物中的一種，在給出確切的結果前，尚需要進一步的研究。

Holst-Albrechtsen等[31]等通過先進系統收集關于LPPLA2作為預測ACS的文獻綜述并提取相關數據庫，包括PubMed和Cochrane，共獲取14篇文章，但經過全面評估和消除不相關的一些文章后，只有7篇研究綜述符合研究標準，所有研究除了2個顯示LP-PLA2與ACS患者心血管事件之間顯著相關，只有一項研究發現LP-PLA2是預測心血管事件30 d后的ACS獨立危險因子。這些發現，在對LP-PLA2的潛在用途等幾個問題方面還缺乏探討，LP-PLA2似乎對ACS的新事件和斑塊大小提供了有價值的信息。然而，更有必要針對關于其基因遺傳變異、時間窗口的影響，患者有或無其他心血管風險因素（如糖尿病、高血壓等）和治療效果等方面進行研究。

總之，LP-PLA2為冠心病的病理生理發展提供了新的視野，抑制LP-PLA2活性順向干擾生物活性脂質介質的形成是否將阻斷動脈粥樣硬化相關的炎癥，從而產生有利變化，最終減少高?；颊叩男难苁录陌l生。到目前為止的研究中，LP-PLA2只是作為一個感興趣的炎癥生物標志物，尚未在臨床中設置為一個預測參數。但LP-PLA2在心血管疾病中的作用和帶來的啟發，使其在未來仍有可能成為臨床中的一個獨立預測指標，并有望成為冠心病及其并發癥的治療靶點之一。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.01.021

A

1009-5519（2015）01-0057-04

2014-08-21）

王麗麗（1983-），女，湖南邵東人，在讀碩士研究生，主要從事心血管臨床工作；E-mail：31698307@qq.com。