厄洛替尼治療晚期非小細胞肺癌的研究現狀

劉 梅綜述，張幸平審校（重慶醫科大學附屬第一醫院腫瘤科，重慶400016）

隨著吸煙人群的不斷增加及大氣污染，肺癌的發病率在全球呈迅速上升趨勢，且死亡率居惡性腫瘤首位[1]。非小細胞肺癌（NSCLC）發病率約占肺癌的85%～90%，通常確診時大部分患者處于晚期[2]。晚期NSCLC的治療以全身化療為主，但目前化療方案的進展已達平臺期，藥物的毒性及不良反應也限制了其應用。研究表明，表皮生長因子受體（EGFR）在NSCLC中高表達，并參與了腫瘤的生長、增殖及侵襲、轉移[3]。近年來，以表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）為代表的靶向藥物治療因其療效可靠且毒性反應輕，已成為NSCLC綜合治療中重要的組成部分。厄洛替尼（Erlotinib，商品名：特羅凱）屬于EGFR-TKIs中的一種，本文就厄洛替尼在治療晚期NSCLC中的研究現狀作一綜述。

1 厄洛替尼單藥用于NSCLC的二線治療

NSCLC若二線化療方案失敗，可供選擇的治療方案則很少。BR.21是比較厄洛替尼及安慰劑對一線或二線化療失敗的晚期NSCLC療效的Ⅲ期臨床隨機對照試驗[4]。將731例患者隨機按試驗組∶安慰劑組為2∶1的比例口服厄洛替尼（150 mg/d）或安慰劑，主要研究終點為總生存期（OS），次要研究終點為無進展生存期（PFS）。厄洛替尼組的總緩解率（OR）為8.9%，而安慰劑組為小于1%；PFS分別為2.2個月和1.8個月（HR：0.6，95%CI：0.51～0.74），OS 分別為 6.7 個月和 4.7 個月（HR：0.7，95%CI：0.58～0.85），兩組差異有統計學意義（P＜0.001）。且厄洛替尼組較安慰劑組更能延緩臨床癥狀，提高患者生活質量。TRUST試驗[5]及亞組分析試驗[6]的目的是驗證厄洛替尼用于治療晚期化療失敗或有化療禁忌證的NSCLC患者的有效性。共入組6 665例患者，其中亞裔1 242例。中位 PFS 為 3.25 個月，亞裔為 5.78 個月，非亞裔為 2.92個月（n=6 580，95%CI：3.06～3.42，HR：0.66，P＜0.000 1）。中位 OS 為 7.9 個月，亞裔為 14.7 個月，非亞裔為 6.8 個月（n=6 580，95%CI：7.59～8.28，HR：0.57，P＜0.000 1）。PFS及OS的多變量分析顯示，厄洛替尼能延長非吸煙者、腺癌或細支氣管肺泡癌、女性患者的生存期，具有這些特征的患者EGFR基因突變率更高，療效更佳[7]。以上臨床研究表明，厄洛替尼單藥用于晚期NSCLC的二線或三線治療可能使患者生存獲益，且最佳獲益人群為亞裔非吸煙女性腺癌患者，因其EGFR敏感突變率較非亞裔吸煙男性非腺癌患者高。

厄洛替尼是否能提高EGFR突變陰性患者的生存率？DELTA試驗[8]比較了厄洛替尼（E）與多西他賽（D）非一線治療EGFR野生型NSCLC的療效。結果顯示厄洛替尼與多西他賽的PFS有顯著差異（1.3個月和2.9個月，P=0.013，HR：1.44，95%CI：1.08～1.92），但 OS 無明顯差異（9.0 個月和 9.2 個月，P=0.914，HR=0.98，95%CI：0.69～1.39）。另一項Ⅱ期臨床試驗 CTONG0806[9]的研究結果提示，吉非替尼（Gefitinib）作為EGFR野生型晚期NSCLC的二線治療其 PFS（1.6 個月 vs.4.8 個月，P=0.001）、客觀反應率（13.3%vs.14.7%，P=0.814）與化療組比較無明顯優勢。這些試驗結果表明，EGFR-TKIs對EGFR野生型患者的二線治療并未獲得理想的生存受益，故不推薦厄洛替尼單藥用于該類NSCLC患者的二線治療。

2 厄洛替尼單藥用于NSCLC的一線治療

晚期NSCLC的傳統治療方法是化療。盡管對一般身體狀況良好的患者化療被證明是有效的選擇，但傳統的化療對某些患者的PFS及OS并無明顯改善，且毒性反應限制了其臨床應用。一項Ⅱ期臨床試驗評價了厄洛替尼作為一線用藥的療效[10]。該試驗對象為80例（年齡大于或等于70歲）老年晚期肺癌患者，厄洛替尼治療后OR為51%，中位OS為10.9個月，1年及2年生存率分別為46%和19%。提示厄洛替尼因其有效性及可耐受性等優點可作為老年晚期NSCLC患者的一線選擇。Zhou等[11]主持的OPTIMAL是針對亞洲人群的多中心Ⅲ期臨床隨機對照研究，共有165例患者入組，旨在比較厄洛替尼單藥與吉西他濱聯合卡鉑一線治療EGFR突變的晚期NSCLC患者的療效，主要研究終點是PFS。結果顯示，厄洛替尼與化療組的中位PFS分別為13.1、4.6 個月（HR：0.16，95%CI：0.10～0.26，P＜0.000 1）。提示厄洛替尼組患者的生活質量明顯優于化療組，但兩組OS 無差異（28.85 個月和 22.68 個月，HR：1.04，P=0.69）。亞組分析結果顯示，接受EGFR-TKI和化療的患者OS較僅接受化療者明顯提高（30.39個月和11.70個月，P=0.000 1），提示EGFR-TKI對 EGFR 突變患者的 OS做出了重要貢獻[12]。Rosell等[13]主持的針對歐洲未接受化療、EGFR突變陽性的晚期NSCLC人群的Ⅲ期臨床前瞻性隨機試驗（EURTAC），比較了厄洛替尼單藥與含鉑2種藥化療的療效及安全性。結果顯示，厄洛替尼組PFS較化療組顯著延長（9.7 個月和 5.2 個月，HR：0.37，95%CI：0.25～0.54，P＜0.000 1），但 OS 無明顯差異。以上臨床研究表明，EGFR基因突變是預測厄洛替尼療效的生物標志物，具有EGFR突變者可以從厄洛替尼一線治療中獲益，對EGFR敏感突變的老年晚期NSCLC患者可首選EGFR-TKI一線治療。

3 厄洛替尼的聯合用藥

Ouyang等[14]針對EGFR-TKIs（厄洛替尼或吉非替尼）聯合化療與單用化療或EGFR-TKIs單藥治療晚期NSCLC進行了mate分析。共有8個試驗入組，其中6個試驗是EGFR-TKIs聯合化療與單用化療作比較[15-20]，另外2個試驗是EGFR-TKIs聯合化療與EGFR-TKIs單藥化療作比較[21-22]，共4 585例患者入組。結果表明，聯合用藥組可明顯延長 PFS（HR：0.81，95%CI：0.69～0.95，P=0.01）；而在亞組分析中，無論EGRF基因有無突變，聯合化療組較單用化療組或EGRF-TKIs單藥組均延長了患者的PFS，但OS卻無明顯差異。其中Hirsch等[21]、FASTACT[19]、FASTACT-Ⅱ[20]是 化 療 與 厄 洛 替 尼 交 替 治療，這3個試驗均表明聯合組PFS較化療組明顯延長，前2個試驗OS在統計學上無明顯差異。FASTACT-Ⅱ[20]試驗結果顯示，厄洛替尼與化療交替組患者的中位PFS和OS均顯著長于安慰劑及化療交替組（7.6個月和6.0個月，HR=0.57，P＜0.000 1；18.3 個月和 15.2 個月，HR：0.79，P=0.042）。進一步分析發現，存在 EGFR 基因突變的患者從化療和厄洛替尼交替治療中生存獲益更大，中位 PFS（16.8個月和 6.9 個月，HR=0.25，P＜0.000 1）和 OS（31.4 個月和 20.6 個月，HR：0.48，P=0.009 2）均較安慰劑組顯著延長。而中國患者治療前EGFR基因檢測率不高（約10%）。盡管化療與厄洛替尼交替治療對EGFR基因突變型患者療效更佳，但對EGFR突變狀態不明的患者，化療與厄洛替尼交替治療的效果可能優于標準化療。因此，對于EGFR突變狀態不明但臨床指標高度提示為EGFR突變的NSCLC患者，化療與厄洛替尼交替治療是一種可行的一線治療手段。

貝伐單抗是一種抗血管生成的免疫單克隆抗體，已被證實對多種腫瘤治療有效，包括NSCLC[23-24]。將貝伐單抗及厄洛替尼這2種作用機制不同的分子靶向制劑聯合應用，可同時阻斷影響腫瘤進展的多條通路。一項Ⅱ期臨床試驗比較了厄洛替尼聯合貝伐單抗、貝伐單抗聯合化療一線治療晚期非鱗癌NSCLC的療效[25]，結果顯示厄洛替尼聯合貝伐單抗并不能延長中位PFS（18.4周和 25.0 周，P=0.018 3）。一項ⅢB期臨床研究比較了貝伐單抗聯合厄洛替尼、貝伐單抗聯合安慰劑對NSCLC維持治療的療效，中位PFS分別為4.8個月和 3.7個月（HR：0.71，95%CI：0.58～0.86，P＜0.001），中位OS 分別為 14.4 個月和 13.3 個月（HR：0.92，95%CI：0.70～1.21，P=0.53）。提示雖然貝伐單抗聯合厄洛替尼組中位PFS有統計學差異，但未延長OS，而且增加了毒性反應，故不推薦厄洛替尼聯合貝伐單抗作為晚期非鱗癌性NSCLC化療后的維持治療[26]。

4 厄洛替尼在晚期NSCLC中的維持治療

維持治療是指在一線化療結束后、疾病進展之前即以有效藥物進行持續治療的模式。以往NSCLC一線治療結束后，對病情無進展的患者進入“watch and wait”階段。近年來的相關研究表明，一線治療后繼續治療可有效延緩疾病進展，提高患者生存率。一般用于維持治療的藥物必須是安全、高效的，EGFR-TKI就是其中一種。STAURN是一項研究厄洛替尼在NSCLC維持治療中安全性及有效性的試驗[27]。889例接受4周期一線含鉑類兩藥聯合化療后疾病無進展患者進入該研究，隨機接受厄洛替尼或安慰劑繼續治療直至疾病進展或不能耐受藥物不良反應。研究結果表明，厄洛替尼組的中位PFS、中位 OS較安慰劑組延長（中位 PFS 2.8個月和 2.6個月，HR：0.71，95%CI：0.62～0.82，P＜0.000 1；中位 OS 12.0 個月和 11.0 個月，HR：0.81，95%CI：0.70～0.95，P=0.008 8）；厄洛替尼與安慰劑組的有效率分別為11.9%和5.4%（P=0.0006），生物標志物亞組分析提示，無論患者EGFR基因有無突變，都能從厄洛替尼維持治療中獲益，但EGFR突變患者生存獲益更明顯。這是分子靶向藥物維持治療的第一項陽性研究結果。但目前仍有許多問題有待解決：如何挑選維持治療的最佳受益人群；是否所有一線治療無進展患者均需接受維持治療；缺乏相關試驗比較維持治療和傳統二線治療的療效等。就目前而言，對于PFS狀況相對差、腫瘤負荷大，以及臨床分期晚、但能耐受藥物治療的患者應考慮盡早給予EGFR-TKI維持治療。

5 EGFR基因突變與耐藥

大多數有EGFR敏感基因突變的患者在EGFRTKI治療10～14個月后即出現耐藥性而影響療效[11，28-29]，因此，EGFR-TKI的耐藥性已成為目前新的研究熱點。耐藥性分為原發性耐藥及繼發性耐藥。研究發現，KRAS基因突變與肺腺癌患者對TKI單藥治療的原發性耐藥密切相關[30]。KRAS是EGFR信號轉導通路下游的關鍵調節因子，EGFR-TKI對KRAS基因突變的患者療效差，提示KRAS基因突變是影響TKI藥物療效的不利因素。在一項對EGFR-TKIs繼發性耐藥機制的研究中，發現98例耐藥患者發生繼發性T790M基因突變，占63%（95%CI：0.55～0.70），其原因有：小細胞組織轉化、HER2擴增、MET擴增等[31]。T790M是位于EGFR胞內受體結合區的酪氨酸激酶（TK）系統結構域的第20外顯子，當其發生點突變時形成了空間位移，使厄洛替尼無法與TK區結合，導致癌細胞對厄洛替尼的敏感度降低，最終導致繼發性耐藥發生。對于厄洛替尼繼發性耐藥患者的后續治療，目前仍無確切定論。若出現局部淋巴結、顱腦轉移，可繼續口服厄洛替尼治療并行局部放療；若出現全身多處快速進展，則可考慮使用既往未使用的化療方案，或換成如阿法替尼、西妥昔單抗、貝伐單抗等靶向藥物治療。

6 厄洛替尼的不良反應及其與療效的關系

國內外大量研究表明，厄洛替尼的不良反應有皮疹、腹瀉、乏力、肝腎功能損害等，其中主要為皮疹及腹瀉[4]。皮疹通常于用藥后1周左右出現，一般為輕至中度，重度皮疹發生率極低。TOPICAL試驗[2]研究顯示，皮疹的發生及其程度與 PFS（P＜0.0001）、OS（P=0.0058）呈正相關，皮疹可以作為預測厄洛替尼療效的指標。輕度皮疹應保持皮膚滋潤、避免在陽光下暴曬、規律使用防曬霜，中度皮疹可適當口服抗生素或藥物減量，重度皮疹停藥。

7 展 望

厄洛替尼自被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于治療晚期NSCLC以來，臨床應用結果表明其抗癌活性及耐受性均較好，已成為晚期NSCLC綜合治療中的一個重要手段。但目前仍有許多問題有待解決：其最佳用藥時間及順序、如何更好地與化療、其他分子靶向藥物聯合治療、如何延長腫瘤耐藥的發生等。另外，探索新的治療靶點并努力發現指導靶向治療的新的生物標記物，也是目前研究的熱點。

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