炎癥細胞因子在非酒精性脂肪性肝病中的作用研究進展

鄒 楠綜述，李 燦，張 霞審校

（重慶醫科大學附屬第二醫院消化內科，重慶400010）

炎癥細胞因子在非酒精性脂肪性肝病中的作用研究進展

鄒 楠綜述，李 燦，張 霞審校

（重慶醫科大學附屬第二醫院消化內科，重慶400010）

細胞因子類； 炎癥； 脂肪肝，酒精性； 腫瘤壞死因子α； 轉化生長因子β； 白細胞介素類； 綜述

近年來，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的發病率在全球呈上升趨勢，已成為最常見的肝臟疾病[1]。炎癥細胞因子作為一類多功能蛋白分子，參與NAFLD的病程進展，目前已成為NAFLD病理機制研究的新熱點。本文將對近年來國內外關于炎癥細胞因子在NAFLD中作用的研究進展作一綜述。

1 NAFLD定義、機制及流行病學

NAFLD是指除外乙醇因素或其他已知肝臟疾病所致的、以彌漫性肝細胞脂肪變性為主要病理特征的臨床綜合征，其病理變化隨病程的進展表現為單純性脂肪肝、脂肪性肝炎（NASH）及其相關的肝硬化和肝細胞癌。目前NAFLD的病理機制尚未明確，較為流行的是“二次打擊”學說。“初次打擊”主要為胰島素抵抗（IR）促使肝臟三酰甘油（TG）蓄積，導致肝細胞對內外源性損害因子的敏感性增強。炎癥細胞因子產生，游離脂肪酸（FFA）增多，肝細胞內TG氧化增多，肝細胞能量儲備不足，內毒素、鐵蓄積等因素則通過誘發氧化應激導致脂質過氧化損傷，對肝臟進行“第二次打擊”。NAFLD患病率與性別、年齡和種族有關，其患病率約為25％，每年有2％的新增確診NAFLD病例[2]。NASH作為NAFLD的一種組織學亞型，其患病率為2％～3％，除脂肪細胞浸潤外，NASH還可見到不同程度的肝細胞損傷、炎癥和纖維化，并可進展為肝硬化、終末期肝病和肝癌[3]。

2 炎癥細胞因子定義及分類

炎癥細胞因子是指炎性反應中由免疫細胞（單核細胞、巨噬細胞等）和某些非免疫細胞（內皮細胞、表皮細胞、成纖維細胞等）合成、分泌的一類能調節免疫，調控細胞分化增殖和誘導細胞發揮功能的小分子蛋白質，具有廣泛的生物學活性。其家族成員主要包括TNF、轉化生長因子-β（TGF-β）、IL、趨化因子、生長因子、集落刺激因子、干擾素等。眾多的炎癥細胞因子在體內通過旁分泌、自分泌或內分泌等方式發揮作用，具有多效性、重疊性、拮抗性、協同性等多種生理特性，形成了十分復雜的細胞因子調節網絡，參與人體多種重要的生理功能。

3 炎癥細胞因子在NA F L D作用的相關進展

3.1 TNF-α與NAFLD TNF-α是TNF家族中的重要一員。目前研究發現，TNF-α可通過以下機制促進NAFLD進展。（1）參與IR的產生。TNF-α可誘導細胞因子信號轉導抑制因子3的表達，抑制胰島素受體、胰島素受體底物1（IRS1）、葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4），從而阻礙胰島素信號的傳導，導致IR[4-5]。（2）調控血脂在肝細胞內外的轉運，促進FFA釋放，加劇氧化應激。TNF-α通過誘導低密度脂蛋白受體表達、抑制膽固醇向肝外轉運，促進膽固醇在肝細胞中蓄積，增加脂肪組織中脂肪酸的釋放，促進脂肪分解，導致FFA增多。同時，游離膽固醇蓄積在肝細胞內會消耗線粒體的谷胱甘肽，導致肝細胞中活性氧（ROS）生成增加，加劇氧化應激，加重肝細胞損傷[6-7]。（3）促進肝細胞凋亡。TNF-α可誘導正常肝細胞核轉錄因子-κB相關抗凋亡基因的表達，從而抑制細胞凋亡。但當肝細胞內有大量脂質蓄積時，TNF-α會上調細胞凋亡信號調節激酶1的表達，激活應激激活蛋白激酶通路，導致肝細胞損傷、凋亡[6-8]。（4）激活致癌因子，導致相關腫瘤發生。肥胖相關的肝臟腫瘤的發展也與TNF-α表達增加有關。對于肥胖患者，TNF-α不僅能導致肝臟炎癥，還能激活致癌因子，對于肝臟炎癥和腫瘤的發生有重要作用[9]。

3.2 TGF-β與NAFLD TGF-β是具有免疫抑制、抗炎和促纖維化特性的細胞因子/生長因子，主要通過促進肝纖維化參與NAFLD的病程進展。研究發現，TGF-β可誘導肝星狀細胞（HSC）激活，激活的HSC，一方面通過增生和分泌細胞外基質參與肝纖維化的形成和肝內結構的重建，另一方面通過細胞收縮使肝竇內壓升高，這兩類變化最終奠定了肝纖維化、門靜脈高壓癥發病的病理學基礎[10-11]。NAFLD患者血清TGF-β水平是肝纖維化的獨立預測因素，NASH患者血清TGF-β水平高于單純肝脂肪變性患者和健康受試者，并隨肝組織炎性改變程度的加重而呈明顯升高趨勢，與脂肪變性等級和纖維化分期呈顯著正相關[12-13]。

3.3 IL與NAFLD

3.3.1 IL-1β 目前研究發現，IL-1β可通過以下機制參與NAFLD。（1）參與肝細胞中的脂質蓄積：IL-1β能通過激活二酯酰甘油酰基轉移酶2（催化甘油二酯向TG轉化的酶）及過氧化物酶增殖體激活受體α促進肝細胞脂肪變性[14-15]；（2）調控肝細胞的細胞凋亡：IL-1β可上調正常肝細胞抗凋亡基因的表達，但當肝細胞內有大量脂質蓄積時，IL-1β會誘導促凋亡基因（如Bax基因）的表達，誘導細胞凋亡[14]；（3）活化HSC：在小鼠肝纖維化模型中，IL-1相關受體缺陷的小鼠更不易發生肝纖維化。這可能與其受體缺陷使HSC活化減少，進而導致分泌的基質金屬蛋白酶抑制劑1和TGF-β減少有關[14]。

3.3.2 IL-6 IL-6在NAFLD中的作用機制目前尚未完全明確。研究發現，IL-6能抑制IRS1、GLUT4和磷脂酰肌醇3激酶的表達，影響胰島素受體后信號轉導，從而引發IR[4-5，9]，促進NAFLD的發生、發展。但另一些研究發現，IL-6對于NASH的進展可能有一定抑制作用。Yamaguchi等[16]用托珠單抗（Tocilizumab，IL-6受體的特異性抗體）干預NASH小鼠，發現肝IL-6信號的嚴重抑制可能促進NASH的進展。Kroy等[17]研究發現，IL-6/糖蛋白130信號傳導缺陷的小鼠更易發生肝脂肪變性及損傷，促進NASH的進展。此外，最近的一些研究發現，IL-6在肝細胞中可作為一種抗炎性細胞因子[18-19]。Miller等[19]在對IL-10基因缺陷NAFLD小鼠的研究中發現，IL-6或肝信號傳導與轉錄激活因子3（STAT3）的缺失會加重肝臟炎性反應，表明肝細胞IL-6/STAT3信號的激活可能起到抗炎的作用。

3.3.3 IL-8 IL-8是CXC趨化因子中的一個重要成員。目前有關IL-8在NAFLD中作用及其可能機制的研究較少[20]。研究發現，CXC趨化因子（包括IL-8）能誘導肝臟中性粒細胞浸潤，導致髓過氧化物酶介導的氧化產物蓄積，這可能會加重氧化應激，有助于NASH的發展[21]。此外，在慢性肝病中，IL-8已被證實能趨化、激活肝巨噬細胞，并有助于促纖維化微環境建立，促進NAFLD中肝纖維化/肝硬化[22]。

3.3.4 IL-10 IL-10作為一種多功能負性調節因子，現已證實對改善肝臟炎癥作用顯著[23]，但IL-10在高脂飲食誘導的脂肪變性和IR中的作用一直存在爭議。先前有研究認為，IL-10缺失與IR無關。Kowalski等[24]和Clementi等[25]近期報道IL-10缺失不會導致高脂飲食誘發IR。但Cintra等[26]的研究發現，用IL-10的抗體及IL-10的反義寡核苷酸干預NAFLD小鼠，其胰島素信號傳導受損，促炎性細胞因子（TNF-α、IL-6、IL-1β和F4/80）表達增加。此外，IL-10在抑制肝IL-6/STAT3信號活化中也起重要作用。IL-6/STAT3的活化能抑制脂肪酸合成基因（SREBP1c、ACC1和FAS）表達，并能刺激脂肪酸氧化基因（pAMPK和CPT-1）表達。因此，IL-10基因缺失的NAFLD小鼠與普通NAFLD小鼠相比，雖肝臟炎癥更嚴重，但肝損傷及脂肪變性減輕[19]。

3.3.5 IL-17 IL-17是一個重要的促炎性細胞因子。目前研究表明，在IL-17A（IL-17家族中的一種）受體缺陷的NAFLD小鼠模型中，雖然其體質量、白色脂肪組織、血清瘦素水平及肝脂肪變性程度較對照組增加，但IR、丙氨酸氨基轉移酶水平及肝臟炎癥細胞的浸潤較對照組明顯改善[27]。另一些研究表明，IL-17缺乏能改善小鼠的糖耐量及胰島素敏感性[28-29]。由此可見，IL-17可能會加劇肝細胞的損傷，導致IR的產生，并促進單純脂肪變性向NASH的轉變，促進NAFLD的發展[27-29]。

3.3.6 IL-18 IL-18是脂肪組織分泌的一種細胞因子。目前發現IL-18與IR的產生關系密切。郁秀琴等[30]研究表明，代謝綜合征（MS）患者的IL-18水平高于非MS人群，且與IR指數呈正相關，回歸分析也顯示，IL-18是IR的主要因素之一。顧衛瓊等[31]在肥胖婦女的外周血中發現IL-18較正常水平明顯增高，體質量減輕后其水平明顯下降，并且IL-18的水平與胰島β細胞功能顯著相關。此外，IL-18還可調節自然殺傷細胞分化，趨化和激活中性粒細胞，引起組織細胞浸潤反應，促進細胞毒性，并能刺激一氧化氮的產生，導致線粒體呼吸抑制，ROS生成增多，通過氧化應激和脂質過氧化損傷肝細胞[32]。

4 結語與展望

NAFLD是一組多機制、多進程的代謝性疾病，其發病機制錯綜復雜。NASH作為NAFLD的一種組織學亞型，是單純性脂肪肝發展為肝硬化的重要中間階段。目前，對NASH的所有藥物治療都沒有確切有效的證據。炎癥細胞因子作為“二次打擊”學說中“第二次打擊”的重要因素，對NASH的發生、發展至關重要。由此，闡明炎癥細胞因子在NAFLD中的確切機制，探討針對炎癥細胞因子作為NASH治療的新途徑具有廣泛臨床應用前景。

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2014-08-04）

鄒楠（1989-），男，重慶合川人，碩士研究生，主要從事消化內科臨床工作；E-mail：znznzn@qq.com。

張霞（E-mail：945907416@qq.com）。

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.01.026

A

1009-5519（2015）01-0073-03