結直腸癌肺轉移臨床研究進展

錢修珍綜述，王繼見審校（重慶醫科大學附屬第二醫院胃腸肛腸外科，重慶400010）

結直腸癌肺轉移臨床研究進展

錢修珍綜述，王繼見審校
（重慶醫科大學附屬第二醫院胃腸肛腸外科，重慶400010）

結直腸腫瘤/外科學；肺腫瘤/外科學；肺腫瘤/繼發性；治療；綜述

結直腸癌是常見的人類消化道惡性腫瘤之一，全球每年新發病例約120萬例[1]。近年來，中國結直腸癌發病人數和死亡人數也呈增長趨勢，目前其主要治療方法是根治性的手術，術后復發及轉移是導致患者死亡的主要原因。大約20%患者被診斷出直腸癌時已發生遠處轉移，直腸癌根治術后50%患者仍有轉移，肺臟是繼肝臟后最容易發生遠處轉移的臟器，轉移率為5%～15%[2]。目前，有許多研究在探討結直腸癌肺轉移的預后相關因素，但是存在較多爭議，現對近年來相關文獻作一綜述。

1 肺轉移機制

結直腸癌的肺轉移過程包括多個步驟、多個基因的變化，其機制仍然非常復雜。一般認為，結直腸癌轉移灶的形成與癌細胞的生物學特性、機體的免疫狀況及轉移靶器官的微環境有關[3]。血行性、胸膜播種、淋巴性及氣道轉移是臨床常見的4種轉移方式，這是從外科解剖基礎和病理組織學上分析而來，使得肺臟可發生各種形式的轉移。而就結直腸癌的肺轉移機制而言，可能為血行性轉移：肺外原發瘤灶內的癌細胞就近侵入靜脈（即體靜脈系統），然后經過體循環到達右心系統進入肺動脈，接著分流后到達肺臟小動脈血管停留，從而轉移性的癌栓在肺細動脈處形成。轉移性腫瘤血栓內的多數癌細胞會出現死亡，而能存活下來的少量癌細胞則會繼續生長，最終穿透肺臟細動脈管壁在肺內形成轉移性的癌結節[4-5]。

結直腸癌肺轉移的發生發展同其他腫瘤一樣，也涉及關鍵信號轉導通路中關鍵分子的特殊變化。Janus激酶活化的信號轉錄因子及活化因子（JAK-STAT）是近幾年研究較多的細胞內信號傳導通路。研究發現，JAK-STAT3通路可能涉及了結直腸癌的侵襲和轉移。抗氧化劑白藜蘆醇可抑制擴散、入侵和轉移的結直腸癌細胞，其是通過長非編碼RNA基因MALAT1Wnt/β-catenin信號通路介導的，說明MALAT1在結直腸癌的轉移中扮演重要角色[6]，并且長非編碼RNA基因MALAT1可通過調控轉移相關靶基因在結直腸癌轉移中起重要作用。肺是結直腸癌轉移的常見器官，其中趨化因子和趨化因子受體之間的相互作用[7]、癌胚抗原（CEA）[8]、激活蛋白-1（AP-1）[9]、整合素激活黏著斑激酶（FAK）介導的信號轉導[10]在轉移過程中也發揮著不可替代的角色。

2 肺轉移的臨床診斷

臨床工作中，結直腸癌肺轉移瘤的診斷主要是根據患者的病史、體格檢查和影像學資料等輔助檢查結果。對于大部分患者來說，一般發病早期沒有特征性的臨床癥狀，一部分患者表現出痰中帶血、刺激性咳嗽和胸背部疼痛；另一部分則在常規體檢時無意中發現，且常位于外周及胸膜下。通過胸部X線片和高分辨率CT檢查，結果發現，肺轉移瘤常常表現為獨立或多發的圓形或近似圓形、邊界清晰、密度均一的周圍型病灶，當然也可以是粟粒狀的小結節，而具備典型的毛刺狀、邊緣分葉等影像學特征的原發性肺癌則是少數的。目前，胸部CT已取代胸部X線片被推薦為結直腸癌肺轉移術前分期的常規檢查之一。

經過近幾年大量基礎及臨床醫學的深入研究，對腫瘤生物學行為的認識不斷提高，而且通過影像學技術的進步，尤其是臨床工作中正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）的廣泛使用，大大提高了結直腸癌肺轉移瘤的診斷率，術前能夠明確腫瘤部位、大小、數目，提高完全切除率。有研究認為，術前肺外轉移，血清CEA水平高于10ng/mL，胸部CT將有助于術前分期[11]。使用形態解剖為基礎的影像學檢查設備難以早期發現病灶，而18FFDG-PET/CT檢查可實現早期發現比形態學改變更早的病變功能代謝改變，其原理是通過對分子水平的組織功能代謝顯像改變，并且一次顯像檢查即可獲得全身的圖像資料，對于患者全身病變的情況可以有全面的了解。盡管這種檢查方式在結直腸癌術后復發、轉移的鑒別診斷、分期等方面比常規的檢查更具優勢，但也存在漏診和誤診情況。若18F-FDG PET/CT和血清CEA檢測聯合使用，則可實現二者取長補短，對結直腸癌患者術后復發和轉移的診斷準確率得到很大的提高[12]。但由于費用較高，PET/CT不推薦作為結直腸癌術后常規檢查。

另外，有研究統計發現，1%結直腸癌患者術前胸部CT所發現的不確定肺結節，最終證實為轉移病變[13]。Kim等[14]對于新型小分子非編碼RNA（如miRNA）的研究發現，其有助于鑒別原發性肺癌和結直腸癌肺轉移。

伴隨著現代醫療技術水平的不斷進步和大量臨床經驗的積累，結直腸癌肺轉移的臨床治療也呈現出多樣化，外科手術的參與大大提高了部分患者的遠期生存率，而且其治療觀念也在發生變化。目前，對于結直腸癌肺轉移患者，手術切除是積極有效的治療手段，所有病灶切除是肺轉移瘤的主要原則之一[15]。其他治療方式還包括射頻消融術、放療、化療、生物治療等，如果各種治療方式相結合，對延長患者生存期是有益的。劉斌等[16]認為對已伴孤立性肺轉移的結直腸癌患者，手術治療是唯一有效的方法。總結近年來的Gonzalez等[17]和郝云鶴等[18]報道，結直腸癌肺轉移瘤術后的5年生存率為25%～68%，中位生存期為37～67個月。國內近年的研究顯示，結直腸癌肺轉移瘤切除術后的5年生存率為4.5%～43.7%[19]。

以手術為主的綜合性治療是各種惡性腫瘤的外科治療基本原則，同樣結直腸癌肺轉移也應當以最大限度地將切除腫瘤、保留肺部正常組織功能為目的，從而改善患者術后生存質量的同時達到延長其生存期的期望。隨著醫療技水平的不斷提高，關于結直腸癌肺轉移手術患者，手術指征也已適當擴大，2014年美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）提出下列標準：（1）完整切除腫瘤必須根據腫瘤的解剖位置和范圍，并且要維持術后足夠的肺功能；（2）必須將原發腫瘤切除（R0）；（3）可以切除的肺外病灶不影響肺轉移瘤的切除；（4）某些患者可考慮多次切除；（5）當腫瘤不能切除但完全適合消融術時，可以選擇射頻消融術治療；（6）可以切除的同期肺轉移患者，可選擇共同切除或分階段將其切除；（7）通過高度精心篩選的患者或在設置臨床試驗的情況下也可考慮輻射保形治療，而不是不加選擇地用于那些可潛在手術切除的患者（類別3）。

結直腸癌肺轉移的診斷存在一定的難度，手術方式的選擇同樣需要根據手術過程中精細的探查，比如轉移灶的位置、大小和侵犯的范圍。考慮到患者年齡、術后生活質量、經濟狀況等綜合因素，以最新NCCN為指南，肺轉移瘤手術方式選擇更傾向于保守，也就是在盡可能保證轉移瘤全部切除的情況下，同時最大限度地保留患者的正常肺組織。臨床工作中，采取肺部分切除仍然是主要的手術方式，有肺楔形切除和肺段切除2種術式，但不建議行肺轉移瘤剜除術，原因是這種方式不能夠準確地從腫瘤邊緣切除，會導致切除不徹底，所以剜除術是只有在預計腫瘤不能完全切除時的姑息性手術，以期達到減瘤目的。術前臨床分期偏晚的患者，如果肺部分切除不能達到完全切除時，可考慮行肺葉或復合肺葉、袖狀肺葉以及聯合受侵胸壁、大血管的擴大范圍切除，同時盡量避免行全肺切除，以免影響患者術后肺功能。隨著腔鏡技術在臨床使用范圍的擴展，胸腔鏡技術也已經逐漸走向成熟并得到了醫生的偏愛。外科醫生通過胸腔鏡手術（VATS）切除肺轉移瘤，創傷小、術后恢復快、術后患者的生活質量高是其最大的優點，不過缺點也是不可避免的。有時候結直腸癌肺轉移患者術中探查發現轉移瘤數目多于術前的影像學檢查，而腔鏡下的間接操作替代了用手觸摸肺實質，這種情況下難以明確探及轉移瘤的大小和數量，所以會遺漏部分的微小轉移灶，導致不能徹底將其切除，但在一定程度上限制了其臨床應用。所以對于術前明確的孤立單發肺轉移瘤，VATS值得推薦。

另外，對于小的肺轉移灶，且年齡偏高，合并心血管疾病，或經歷多次手術打擊，體質虛弱，難以再次接受手術治療的患者，射頻消融術也是一種相對較安全的非手術療法。由于奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、伊立替康和卡培他濱等抗腫瘤藥物，以及西妥昔單抗、貝伐珠單抗等抗血管生成藥物的臨床使用，考慮到這些藥物良好的治療效果，2014年NCCN提出建議對于結直腸癌肺轉移灶切除術后的患者，可考慮行輔助性化療。對于那些結直腸癌肺轉移合并肝轉移的患者，如無手術絕對禁忌證，仍可以考慮手術治療，而且二者都行手術治療其預后會比孤立手術更好，但醫生還需要通過多學科共同努力，通過多種途徑獲得更多的循證醫學證據。

對于反復復發的肺轉移灶，手術切除仍可延長患者生存周期，肺轉移結節在2個以內及最大的轉移性肺結節直徑小于3 cm者，手術可使其獲益[20]。對于不能和不適合行手術治療的肺轉移患者，放療可能是一種有效的和非侵入性治療方式[21]。

有學者認為，伴肝肺轉移的結直腸癌患者進行手術切除治療可能提高生存率甚至延長生存期。肺作為第一轉移灶（僅有肺轉移或者伴有肝轉移）的患者預后要明顯較肝作為第一轉移灶患者預后差[22]。若進行直腸癌肝、肺轉移瘤聯合切除術，有報道稱5年生存率約為30%[23]。切除也能得到生存獲益。然而，對于結直腸癌肺轉移患者接受手術切除后生存相關因素的研究尚處于探索階段，結直腸癌肺轉移患者接受全身化療的預后相關因素研究也相對較少。現將影響其預后的相關因素做簡單總結。

影響結直腸癌肺轉移預后的因素包括年齡、性別、TNM分期、肺轉移瘤數目及最大直徑、術前CEA水平、直腸癌原發灶切除至發現肺轉移的時間即無瘤間隔時間（DFI）、肺門及縱隔淋巴結轉移、術中出血量、術后化療等。但目前影響其預后的因素仍無定論[24]。

高表達的CEA有抗癌細胞凋亡和導致腫瘤惡變的作用，目前在結直腸癌肺轉移患者中，術前血清CEA水平被認為是影響生存率的主要負性因素[25]。轉移范圍的大小是統計學上一個重要的不良預后因素[26]。有文獻報道，結直腸癌單純性肺轉移患者行R0手術切除可明顯提高生存率，尤其是肺轉移腫瘤最大徑小于4 cm的患者[27]。原發腫瘤的分化程度為影響預后的獨立因素，而Zhang等[28]認為，原發性腫瘤的位置和術前血清CEA水平（≥5 μg/L）是肺轉移的獨立危險因素。另外，Zabaleta等[29]認為，K-RAS突變肺轉移的存在并不影響整體生存率但與肺轉移癌復發有關。也有研究認為，蛋白質磷酸酶4（DUSP4）是結直腸癌遠處轉移的負性相關因素[30]。

5 展望

目前，針對結直腸癌肝轉移的臨床研究比較多，而且在肝轉移的治療方面取得了較大的進展，但是對于肺轉移的相關研究還是相對較少。手術切除現已成為結直腸癌肺轉移瘤的主要治療方法，對結直腸癌肺轉移術后進行密切隨訪，發現對肺轉移癌進行根治性切除可以提高術后生存率。綜合國內外對于這方面的臨床研究，相關文獻及報道主要是關于預后問題的探討，但缺乏大宗病例和嚴格的臨床對照試驗研究，而且多為一些小樣本量的回顧性對照研究，論證強度很低，故許多研究結果存在爭議甚至矛盾，有些觀點還有待考證。因此，對于結直腸癌肺轉移還存在許多值得作者去研究的問題。

總之，結直腸癌肺轉移是臨床上影響患者預后的一個特殊情況，而對于有手術指征的患者實行手術治療可以提高生存周期。因此，對于已經行手術切除治療的結直腸癌患者要加強隨訪。隨著多學科綜合治療模式的發展，腫瘤外科應當緊密結合化療、靶向治療、放療及病理等學科部門，針對不同患者制訂規范化、科學、合理的個體化治療方案，盡可能延長患者生存期和提高患者的生存質量。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.03.020

A

1009-5519（2015）03-0371-04

2014-09-03

2014-09-19）

錢修珍（1985-），男，山東菏澤人，碩士研究生，主要從事胃腸外科臨床工作；E-mail：sdqxz521@163.com。

王繼見（E-mail：wangjj1963@163.com）。