神經炎癥在阿爾茨海默病發病中的作用研究

宗 楠，李 菲，鄧媛媛綜述，龔其海審校

（遵義醫學院藥理學教研室暨基礎藥理省部共建教育部重點實驗室，貴州遵義563000）

神經炎癥在阿爾茨海默病發病中的作用研究

宗 楠，李 菲，鄧媛媛綜述，龔其海審校

（遵義醫學院藥理學教研室暨基礎藥理省部共建教育部重點實驗室，貴州遵義563000）

神經炎； 阿爾茨海默病； 神經炎癥； 細胞因子； 非甾體類抗炎藥； 綜述

阿爾茨海默病（AD）是中樞神經系統（CNS）退行性疾病，其主要病理性特征包括β-淀粉樣肽（Aβ）在細胞外沉積形成的老年斑（SP），細胞內tau蛋白異常磷酸化形成的神經元纖維纏結（NFTs）[1]，以及神經元丟失伴有膠質細胞增生等。其病理生理學機制復雜，關鍵機制目前尚未明確。在目前的AD治療策略中，主要以膽堿酯酶抑制劑如他可林、多奈哌齊等，但因其不良反應嚴重，療效有限而臨床應用受限。抗Aβ、tau蛋白去磷酸化被認為是治療AD的新策略，但Aβ斑塊和NFTs也不足以解釋AD的病因，原因有2種：一是在健康老年人中也能發現Aβ斑塊水平異常；二是減少腦中Aβ水平并未改善AD患者的認知功能。因此，AD復雜的病理機制有待進一步探索。現已有研究表明中樞神經系統的炎癥是誘導AD發生發展的一個重要因素。AD患者腦中可觀察到小膠質細胞和星形膠質細胞激活，致使炎癥細胞因子在腦內產量過多，損傷大腦神經元，出現神經退行性樣病變。流行病學結果顯示，非甾體類抗炎藥（NSAIDs）可明顯降低AD發病率[2]。因而，本文對神經炎癥在AD發病中的作用作一綜述，旨在為后續探索AD的治療新策略提供參考。

1 AD概述

AD病因不清，發病機制復雜，目前有較多試圖解釋AD的學說，如Aβ學說、膽堿能缺陷學說、tau蛋白異常磷酸化學說及神經炎癥學說等。其中神經炎癥在AD發病的病理生理學過程中發揮著較為重要的作用。AD患者早期表現為輕度的認知功能減退，包括學習記憶能力減退和智力障礙等，隨著病情的發展，有的患者逐漸出現精神癥狀和行為障礙，日常生活難以自理。隨著人口老齡化的增加，AD的發病率也在逐年遞增。在2010年，Wortmann等[3]報道全世界有35.6萬例AD患者，每4秒就會有1例患者被診斷為AD，每年會增長7.7萬例，預計AD患者的數量在40年后會翻1倍，到2050年時，數量將會達到600萬例。

2 神經炎癥與AD發病的關系

先天免疫是抵御病原體對機體損傷的第一道防線。許多先天免疫細胞包括巨噬細胞、肥大細胞、樹突細胞、單核細胞和中性白細胞均參與炎癥的免疫應答。這些細胞可通過模式識別受體（PRRs）對外源性病原體以及內源性修飾分子進行識別。人體先天免疫系統均通過PRRs、巨噬細胞、補體系統，細胞因子及炎癥趨化因子啟動炎性反應和調控反應，目的是抵抗感染，損傷并維持組織的穩態。CNS細胞如神經元、星形膠質細胞和小膠質細胞等隨同PRRs、細胞因子、炎癥趨化因子、補體、外周免疫細胞和信號通路一起構成了神經炎癥發生發展的基礎[4]。

CNS受到傷害性刺激會產生急性炎癥，繼而激活神經膠質細胞修復其受損區域。如果炎癥在一段時間內長期“刺激”，那么炎癥的發展會隨著時間累積，逐漸加重CNS損傷，轉變為慢性炎性反應。慢性炎性反應可導致神經元變性，并在神經膠質細胞和神經元之間產生復雜的相互作用和反饋回路，最終導致神經元損傷和神經退行性疾病。

人腦中的炎癥信號，即神經炎癥信號的上調是因為星形膠質細胞和小膠質細胞激活后釋放促炎性細胞因子。神經炎癥參與的神經退行性病變，除AD外還包括帕金森病、肌萎縮性側索硬化、亨廷頓病、多發性硬化和精神病等。在AD患者與AD轉基因動物模型中，炎癥細胞因子和神經膠質細胞周圍的SP明顯增加，隨后Walker等[5]發現，死亡的AD患者腦中抗炎分子減少。CNS中炎癥細胞分子，如細胞因子、趨化因子、神經遞質、活性氧和NO等，主要來源于激活的星形膠質細胞和小膠質細胞。其釋放的細胞因子，主要為白介素-1β（IL-1β）、IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α），均是神經炎癥信號的主要效應物，能影響有關認知和記憶的神經生理機制。細胞因子建立起反饋回路，激活更多的星形膠質細胞和小膠質細胞，進而又產生大量的炎癥分子。此外，其他細胞也可分泌炎癥分子，如穿過血-腦屏障的單核細胞和淋巴細胞，加重了CNS的神經炎性反應。

2.1 小膠質細胞在AD發病中的作用 小膠質細胞是CNS中主要的免疫效應細胞，約占成人腦細胞總數的5%～10%[6]。活化的小膠質細胞具有吞噬、遷移受損細胞和清除其碎片的功能。早期研究發現，小膠質細胞通過其吞噬、清除和降解功能可減少Aβ積聚[7-8]，抑制Aβ水平增加，這一功能在AD發病中發揮著有益的作用。后來發現輕度的Aβ沉積可適當激活小膠質細胞，增強其吞噬細胞的能力而清除Aβ，然而大量激活的小膠質細胞可使Aβ水平迅速升高產生更多的炎性因子[7-8]（如TNF-α、IL-1β）和神經毒性物質（如活性氧、氮物種、促炎性細胞因子、補體蛋白質等）使小膠質細胞功能紊亂，Aβ結合受體和Aβ降解酶的表達量均明顯降低，Aβ的清除能力也隨之降低[7-8]。因此，活化的小膠質細胞在AD發病中的作用被認為是“雙刃劍”，究竟是有益還是有害，取決于小膠質細胞的激活程度。

2.2 星形膠質細胞在AD中的作用 星形膠質細胞是CNS中最豐富的神經膠質細胞，約占CNS細胞總數的35%[9]。從形態學差異可將其分為原漿性星形膠質細胞和纖維性星形膠質細胞兩類，并分別分布在灰質和白質區域內。星形膠質細胞可以被多種因子激活，包括病原體、脂多糖、氧化應激、游離飽和脂肪酸及Aβ等。星形膠質細胞具有多種功能，如調節能量代謝、調節胞外離子和神經遞質代謝，維護CNS中正常的神經元功能。Li等[10]研究認為，星形膠質細胞的激活持續時間比小膠質細胞要長，因此認為星形膠質細胞能夠延長神經炎性反應的時間。活化的星形膠質細胞較未激活的星形膠質細胞而言，活化的星形膠質細胞能產生細胞因子，如TNF-α、IL-1β和干擾素-γ（IFN-γ）等，也可分泌少量的Aβ[11]。TNF-α、IL-1β及IFN-γ能夠誘導人原代星形膠質細胞和星形膠質細胞瘤產生Aβ[12]。激活的星形膠質細胞能產生促炎性細胞因子，可以提高神經細胞分泌酶的表達，增加Aβ水平，并進而激活小膠質細胞，產生更多的促炎性細胞因子。

現已有研究表明，星形膠質細胞在先天免疫系統中起重要作用。當有害刺激存在時，星形膠質細胞就會啟動免疫應答。在AD患者腦中常可觀察到Aβ斑塊周圍出現星形膠質細胞群，這提示Aβ斑塊是關鍵的內源性刺激物，可促進星形膠質細胞增生。然而，與小膠質細胞相比，星形膠質細胞在清除Aβ斑塊中發揮的作用并不顯著。與此相反，星形膠質細胞可通過葡糖氨基聚糖類分泌出敏感分子，降低小膠質細胞對Aβ斑塊的清除能力。這提示在AD腦中，星形膠質細胞可阻礙Aβ的有效清除率，間接促進Aβ聚集。然而，成人星形膠質細胞可促進Aβ的降解。此外，星形膠質細胞在AD神經炎性反應中具有顯著作用，可產生廣泛的炎癥介質，如IL-1β、IL-6，單核細胞趨化蛋白-1及NO等。炎癥介質長期存在將發展成一種慢性“細胞因子循環”，這對AD治療的進展很不利[13]。因此，細胞因子誘導的反饋回路可通過抗炎策略予以干預治療。

2.3 神經元與神經炎性反應的關系 神經元是大腦的核心組件，經電子和化學信號進行傳遞信息。在AD患者中，神經元在大腦皮質和某些皮層區域內顯著缺失。Aβ在胞外沉積和NFTs在胞內聚集是AD的標志。Aβ肽和tau蛋白磷酸化分別是淀粉樣斑塊NFTs的主要成分。二者都對神經細胞有害，故被認為是導致神經細胞功能障礙和死亡的原因。

炎癥的發生發展在神經元變性中發揮著重要作用。除星形膠質細胞和小膠質細胞外，神經元也會產生炎癥因子，如IL-1β、IL-6、TNF-α，以及趨化因子、補體蛋白和環氧合酶-2（COX-2）衍生物前列腺素（PG）等。創傷是造成AD的危險因素之一，也增加大鼠神經元的炎癥表達[14]。此外，通過卒中患者死后的腦組織發現，主要皮層的神經元中炎性體的蛋白表達增加[15]。目前，AD患者神經元炎性體的表達研究并未被廣泛開展，急需通過擴展更多的研究領域進一步探索AD發病的病理生理學。

3 細胞因子

在AD患者與轉基因AD動物大腦中，特別是鄰近Aβ斑塊的區域發現炎性細胞因子，如TNF-α、TGF-β1、IFN-γ和IL水平均有升高[16]。細胞因子在血液和AD患者的腦脊液中也可檢測到[17]。促炎性細胞因子具有多種功能，除了誘導炎癥以外，還能誘導或者抑制細胞的增殖、分化和凋亡[18]。在CNS中，促炎性細胞因子可誘導來自不同或相同細胞中炎癥分子的釋放，放大了細胞因子的影響。盡管這些研究并未明確證明炎癥與AD的病理生理改變是否相關，但在AD轉基因小鼠中發現，細胞因子參與了調節Aβ斑塊沉積和β位分解酶1（BACE1）的表達。在AD患者腦中發現細胞IL過度表達是炎癥發展的起始關鍵，可調節大量炎癥基因的表達[17]。

4 NSAID在AD防治中的應用

流行病學研究表明，NSAIDs對神經系統存在潛在的保護作用，長期使用能延緩疾病的發展，降低發生AD的發病風險，其作用機制可能與其抑制COX-2的表達有關。在AD患者的腦中發現，COX-2及其衍生的PG水平明顯升高。Wang等[19]用來源于人和小鼠的膠質母細胞瘤和神經母細胞瘤的細胞系作為模型，發現在膠質母細胞瘤細胞中COX-2衍生的PGE2信號通過cAMP來活化Pl3-K/AKT和PKA/CREB通路；這些通路可通過磷酸化的Ser-536和Ser-276激活NF-кB p65，促使IL-1β合成。IL-1β從膠質母細胞瘤細胞中分泌，同時又能誘導COX-2在人和小鼠神經母細胞瘤細胞中表達。更重要的是Aβ沉積介導的神經膠質細胞炎性反應是通過誘導COX-2在膠質母細胞瘤細胞中表達實現的。這些發現不僅對COX-2誘導AD的機制提供了新的見解，而且還初步確定AD治療的潛在新靶點。

McGeer等[20]對未服用NSAIDs與長期服用NSAIDs的兩類AD患者的大腦進行比較分析，發現二者的SP外觀并沒有變化，但未服NSAIDs的AD患者腦中小膠質細胞活化的數量卻比長期服用NSAIDs的AD患者下降了3倍。Lim等[21]對轉基因AD小鼠模型的腦淀粉樣變性研究發現，布洛芬對淀粉樣斑塊的沉積有明顯影響，布洛芬治療6個月后，淀粉樣斑塊在10月齡的Tg 2576轉基因小鼠中的沉積顯著減少。而且還發現星形膠質細胞和小膠質細胞的活化標志物也減少。隨后，Yan等[22]發現，布洛芬對雙轉基因動物也有降低膠質細胞活化和淀粉樣蛋白沉積的作用。此外，Choi等[23]研究用COX-1抑制劑SC-560治療20月齡的三轉基因AD（3×Tg-AD）小鼠，發現其可減少淀粉樣蛋白沉積和海馬tau蛋白磷酸化，明顯改善小鼠的記憶功能障礙。

總之，這些研究都表明，神經炎癥與AD的發生發展具有一定相關性，對進一步研究AD的病理生理機制有重要意義，也給AD的防治帶來了新希望。

5 展 望

AD的發展可影響人體CNS的正常功能，從而引發老年癡呆。盡管對AD的各方面研究均有一些進展，但是仍然未找到理想的治療方案。先天免疫和獲得性免疫系統都參與了AD的發病過程，且已確認炎癥是AD的潛在標志物，該方面的系列研究顯著促進了對AD的認識。促炎性介質的生成和分泌與包括AD在內的多種神經退行性病變存在相互作用。所以，促炎性細胞因子不僅能導致神經元死亡，而且還可影響主要的神經退行性途徑，如β-淀粉樣前體蛋白形成過程和tau蛋白磷酸化。因此，神經炎癥假說的出現對探索治療AD的治療新策略有重要作用，值得深入研究。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.06.016

：A

：1009-5519（2015）06-0844-03

2014-10-20）

教育部創新團隊資助項目（IRT1197）。

宗楠（1986-），女，遼寧撫順人，碩士研究生，主要從事神經藥理學研究；E-mail：526184396@qq.com。

龔其海（E-mail：gqh@zmc.edu.cn）。