CD28家族生物學(xué)特性及其在慢性乙型病毒性肝炎中的研究進展

胡 筠綜述，郭進軍審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶400010）

CD28家族生物學(xué)特性及其在慢性乙型病毒性肝炎中的研究進展

胡 筠綜述，郭進軍審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶400010）

抗原，CD28； 肝炎，乙型，慢性； 病毒性； CD28家族； CD8+T細胞； 綜述

乙型肝炎病毒（HBV）感染后可被自限性清除或發(fā)展為慢性感染；HBV特異性T淋巴細胞免疫在病毒清除過程中起著重要作用，與HBV感染后的臨床轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。T淋巴細胞活化、增殖及分化有賴于雙重刺激信號的作用：第一信號來自T細胞受體（TCR）與抗原的特異性結(jié)合；第二信號即抗原遞呈細胞（APC）上的B7家族分子與T細胞上的CD28家族分子相互作用提供的共刺激信號。共刺激信號決定接受抗原刺激的T細胞無論是活化增殖還是轉(zhuǎn)變?yōu)闊o能狀態(tài)甚至凋亡，該信號均為T細胞特異性刺激所必需，在慢性乙型肝炎免疫應(yīng)答過程中發(fā)揮重要作用。本文就CD28家族分子的生物學(xué)特性及其在慢性乙型病毒性肝炎（CHB）方面的研究進展作一綜述。

1 CD28 家族分子的生物學(xué)特性

CD28家族成員屬于免疫球蛋白超家族，均為I型跨膜蛋白，根據(jù)功能的不同分為激活T淋巴細胞的正性共刺激因子（ICOS）和誘導(dǎo)T淋巴細胞耐受的負性ICOS。CD28及可誘導(dǎo)ICOS屬于前者，負性ICOS包括目前廣泛研究的細胞毒性T細胞活化抗原4（CTLA-4）、程序性死亡因子1（PD-1）和近幾年發(fā)現(xiàn)的B、T淋巴細胞弱化因子（BTLA）。

1.1 CD28的特點 CD28分子是一種廣泛分布于T細胞表面的I型跨膜糖蛋白受體。人類CD28分子由IgV樣膜外功能區(qū)、跨膜區(qū)和短而保守的胞漿區(qū)三部分組成，表達于95%CD4+T細胞，50%CD8+T細胞、漿細胞及部分NK細胞。CD28分子與表達于APC上的2個配體（B7-1、B7-2）結(jié)合后誘導(dǎo)T細胞表達抗細胞凋亡蛋白、刺激T細胞合成IL-2及其他細胞因子，促進T細胞的增殖與分化，從而為T細胞的初始活化提供重要的正性共刺激信號。缺乏CD28的小鼠表現(xiàn)出一系列免疫缺陷，如T細胞活化受損、T細胞依賴的B細胞應(yīng)答缺乏、記憶性T細胞應(yīng)答低下，充分說明CD28共刺激作用在啟動效應(yīng)T細胞應(yīng)答與免疫記憶方面的重要性。

1.2 CTLA-4的特點 CTLA-4是與CD28有30%同源性的負性ICOS，與CD28有著相似的結(jié)構(gòu)及相同的配體；CTLA-4可以二聚體形式或單體形式表達于活化的T細胞，特別是調(diào)節(jié)性T細胞表面，發(fā)揮抑制二次免疫反應(yīng)與誘導(dǎo)免疫耐受的作用。CTLA-4缺乏的小鼠在出生后3-5周內(nèi)因大量淋巴組織增生以及CD4+T細胞介導(dǎo)的組織損傷而死亡[1]。CTLA-4主要通過以下幾種機制下調(diào)T細胞活化：（1）與CD28競爭性結(jié)合B7受體發(fā)揮細胞內(nèi)抑制作用，干擾CD28效應(yīng)；（2）傳遞抑制性信號以誘導(dǎo)細胞周期靜止，抑制IL-2的生成[2]；（3）限制T細胞與APC的接觸時間，使靶細胞得不到足以活化的刺激信號。

1.3 ICOS的特點 ICOS是CD28基因家族的第3個成員，與CD28和CILA-4分別有24%、17%的同源性，其結(jié)構(gòu)與CD28和CTLA-4極為相似。ICOS表達于活化的T細胞、記憶T細胞、效應(yīng)T細胞，TCR和CD28信號可上調(diào)其表達[3]；ICOS受體（ICOS-L）廣泛表達于B細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞及上皮細胞。繼CD28作用之后，ICOS/ICOS-L主要發(fā)揮刺激T細胞分化，調(diào)節(jié)細胞因子白細胞介素-4（IL-4）、IL-10、干擾素-γ（IFN-γ）生成的作用。ICOS缺陷的患者表現(xiàn)出廣泛的T細胞功能障礙及記憶性T細胞減少，效應(yīng)T細胞及調(diào)節(jié)性T細胞間的平衡被破壞[4]。也有研究表明，ICOS參與調(diào)節(jié)Th1、Th2和Th17細胞間的平衡[5]。

1.4 PD-1的特點 PD-1最早被發(fā)現(xiàn)于小鼠T細胞雜交瘤2B 4.11以及IL-3缺乏的造血干細胞LYD9中，認為其參與經(jīng)典的程序性細胞凋亡而被命名[6]；PD-1主要以單體形式誘導(dǎo)表達于活化的T細胞、B細胞、單核細胞、髓樣細胞及NKT細胞，少部分組成性表達于CD4、CD8胸腺細胞及不成熟的B細胞。PD-1的配體為B7家族的PD-L1（又稱B7-H1）和PD-L2（又稱B7-DC）。PD-1/PD-L在調(diào)節(jié)細胞免疫以及體液免疫方面均有重要作用；PD-1與PD-L結(jié)合后可以下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子AP-1、T細胞核因子（NF-AT）和NF-B的表達，從而抑制T細胞增殖分化及細胞因子的分泌；PD-1/PD-L還可通過削弱TCR/CD28的免疫活化作用和抑制抗凋亡基因BCLXL以實現(xiàn)對T細胞免疫的負性調(diào)控。在體液免疫方面，PD-1/PD-L通路主要參與抑制B細胞活化和細胞因子生成、下調(diào)漿細胞產(chǎn)生抗體。

1.5 BTLA的特點 BTLA是繼CTLA-4和PD-1后被發(fā)現(xiàn)的第3個抑制性受體。BTLA主要表達于 T、B細胞，極化的Th1細胞，巨噬細胞，自然殺傷細胞及樹突狀細胞，其配體為廣泛表達于T、B細胞，單核細胞，內(nèi)皮細胞的皰疹病毒輔助受體（HVEM）；BTLA主要通過抑制TCR信號介導(dǎo)的T細胞增殖及表面活性因子CD25的表達，減少細胞因子IL-2的產(chǎn)生等機制負性調(diào)節(jié)T細胞活化；另外，BTLA/HVEW通路在形成外周免疫耐受、抑制B細胞活化與增殖方面也有重要作用。

2 CD28 家族分子與CHB

2.1 CD28在CHB中的研究 CD8+T細胞應(yīng)答對HBV感染后肝細胞的損傷和病毒的清除起主要作用，CD8+淋巴細胞上的CD28分子是參與乙型肝炎免疫應(yīng)答的重要組成部分。研究發(fā)現(xiàn)，CHB、慢性HBV攜帶者外周血T淋巴細胞（特別是CD8+T細胞）CD28水平較健康對照者明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）[7-9]，表明CD28表達下降可能使機體對HBV產(chǎn)生免疫耐受，造成病毒感染持續(xù)存在。CD8+T細胞分為表達CD28的細胞毒性T細胞（CD8+CD28+）和不表達CD28的免疫抑制性T細胞（CD8+CD28-）2個亞群；CD8+CD28+和CD8+CD28-T細胞的平衡與CHB有密切關(guān)系[10]。新近一項研究通過對70例CHB患者及56例健康對照組外周血CD8+T細胞測定發(fā)現(xiàn)，CD8+CD28+/CD8+CD28-T細胞比值在CHB組中顯著低于健康對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），且HBV含量越高的患者該比值越低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）[10]。但另有研究發(fā)現(xiàn)，在輕、中重度CHB中，CD8+CD28+T細胞比值逐級升高而CD8+CD28-T細胞的比值逐級降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）[8，11]，說明隨著炎癥程度的增高，CD8+CD28+毒性T細胞（CTL）的細胞毒性反應(yīng)越強，有利于病毒的清除。朱春蘭等[12]發(fā)現(xiàn)，在健康對照組，HBV攜帶組，CHB、肝硬化組中，外周血CD8+CD28+T細胞數(shù)目呈遞減趨勢，兩兩之間比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。上述研究說明，CD8+CD28+/CD8+CD28-T細胞平衡紊亂與HBV感染后病毒持續(xù)復(fù)制及病情慢性化密切相關(guān)。

2.2 CTLA-4在CHB中的研究 CTLA-4是APC激活T細胞過程中重要的負性ICOS，可能影響乙型肝炎的免疫激活；體外用CTLA-4特異性小干擾RNA（siRNA）轉(zhuǎn)染CHB患者外周血淋巴細胞后可以使淋巴細胞增殖水平增加；在一項納入81例未經(jīng)抗病毒治療的CHB患者及41例健康對照人員的試驗中發(fā)現(xiàn)，CHB患者血清可溶性CTLA-4（sCTLA-4）水平及可溶性CD28（sCD28）水平均明顯高于健康對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平與sCTLA-4及sCD28成正相關(guān)（P＜0.05），體外用有絲分裂原刺激血單核細胞，CHB患者血清CTLA-4的釋放明顯低于正常對照，而CD28水平高于正常對照，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），故認為血清可溶性ICOS可能參與CHB的發(fā)病過程，與疾病活動有關(guān)系[10]；Peng等[13]在對比56例HBeAg陽性CHB與47例HBeAg陰性CHB患者發(fā)現(xiàn)，HBeAg陽性組患者HBV特異性CD8+T細胞表達的CTLA-4水平更高，分析HBeAg陽性的CHB患者低強度T細胞應(yīng)答強度與高病毒載量可能與HBeAg持續(xù)存在導(dǎo)致CTLA-4水平增加有關(guān)系；而另一項包含121例CHB患者的體外試驗中，CTLA-4信使RNA（mRNA）水平與HBV-DNA水平呈正相關(guān)，證明CTLA-4可能與病毒的持續(xù)感染有關(guān)系[14]。Zhou等[15]報道，HBV轉(zhuǎn)基因大鼠模型中抗DNA病毒感染的免疫調(diào)節(jié)方法，用CTLA-4胞外段與HBsAg融合物的質(zhì)粒免疫HBV轉(zhuǎn)基因大鼠后可以誘導(dǎo)HB-sAb的產(chǎn)生增加以及HBsAg特異性CD8+T細胞應(yīng)答增強，從而降低外周血HbsAg水平及HBV-DNA的復(fù)制，顯示了CTLA-4在治療性乙型肝炎疫苗中的應(yīng)用前景。體外用siRNA阻斷CTLA-4后可調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡，促進Th1分泌IFN-γ及IL-2以活化CTL，利于病毒清除，為CHB的免疫治療提供新思路[14]。

2.3 PD-1在CHB中的研究 PD-1與病毒感染后病毒特異性T淋巴細胞功能衰竭及免疫耐受有關(guān)；有研究發(fā)現(xiàn)，PD-1在慢性HIV、HCV感染者CD8+T細胞中明顯升高，PD-1水平與T細胞功能耗竭及病毒載量呈正相關(guān)，表明PD-1信號通路可能與慢性病毒感染后病毒的持續(xù)復(fù)制密切相關(guān)[16-17]；目前研究表明，PD-1在慢性HBV感染中主要通過經(jīng)典的病毒特異性CD8+T細胞耗竭作用及其對CD4+T細胞的調(diào)節(jié)發(fā)揮作用，參與CHB免疫調(diào)節(jié)的主要是PD-1/PD-L1通路；Peng等[13]發(fā)現(xiàn)在CHB患者外周血單核細胞（特別是CD8+T細胞）表面，PD-1及PD-L1的表達較正常對照明顯上調(diào)，PD-1的上調(diào)與血清病毒載量呈正相關(guān)（P＜0.01），經(jīng)有效的抗病毒治療后，T細胞表達的 PD-1分子明顯下降[13，18]，阻斷PD-1/PD-L1通路能促進INF-γ的生成及病毒特異性淋巴細胞的增生[13]，說明PD-1可能參與CD8+T細胞功能耗竭，與持續(xù)的病毒血癥相關(guān)。進一步對慢性肝炎患者肝組織內(nèi)PD-1表達的研究發(fā)現(xiàn)，CHB患者PD-1及PD-L的表達較急性肝炎及正常對照均高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），隨著肝臟炎癥活動度的加重，PD-1的表達也更為顯著，PD-1水平與ALT、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）呈正相關(guān)（P＜0.05），肝內(nèi)CD8+T細胞表達的PD-1較外周血更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）[19-22]，證明PD-1/PD-L與肝臟內(nèi)免疫紊亂及HBV感染的慢性化也有關(guān)系；體外用PD-L1抗體阻斷CHB患者PD-1/ PD-L1途徑可以恢復(fù)肝內(nèi)及外周血病毒特異性CD8+T細胞的增殖與功能[19，23]，提示PD-1抗體有望成為治療CHB的新手段。新近研究發(fā)現(xiàn)，PD-1可能與HBV特異性CD4+T淋巴細胞功能衰竭及病毒持續(xù)復(fù)制有關(guān)，HBcAg可誘導(dǎo)CHB患者CD4+T細胞表面PD-1的表達上調(diào)，體外阻斷PD-1分子后可恢復(fù)CD4+T細胞的增殖，促進Th1相關(guān)的細胞因子如IFN-γ、IL-2和TNF-α的分泌，進一步說明阻斷PD-1/PD-L通路在CHB免疫治療方面的廣闊應(yīng)用前景[24-26]。

2.4 ICOS與BTLA在CHB的研究 ICOS和BTLA與CHB的研究相對較少。外周輔助性T細胞（主要是CD4+CXCR5+T細胞）可參與HBV相關(guān)的免疫應(yīng)答[27-28]。Feng等[27]分析36例CHB患者外周血CD4+CXCR5+T細胞發(fā)現(xiàn)，表達ICOS及PD-1的CD4+CXCR5+THF比例較正常對照明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），該結(jié)果在后來Hu等[28]的研究中進一步被證實，并發(fā)現(xiàn)ICOS+CD4+CXCR5+T細胞在HBeAg陽性、HBeAg陰性慢性肝炎患者以及非活動期攜帶者中均較正常組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），ICOS+CD4+CXCR5+及PD-1+CD4+CXCR5+T細胞與血清病毒載量呈負相關(guān)，推測ICOS可能與PD-1共同作用于CHB的發(fā)病機制及病毒持續(xù)復(fù)制，但尚需進一步的研究以證實。BTLA與CDLA-4等其他抑制性受體類似，主要發(fā)揮維持外周免疫耐受、抑制淋巴細胞活化作用；已有的研究發(fā)現(xiàn)，BTLA在巨細胞病毒感染早期高表達于病毒特異性CD8+T細胞，而低表達于HIV感染者CD4+和CD8+T細胞[29-30]；BTLA是否參與CHB的發(fā)病目前尚無統(tǒng)一定論。Nan等[26]研究發(fā)現(xiàn)，CHB患者外周血CD4+T細胞表面BTLA無論在mRNA水平還是蛋白水平均與健康對照無差異，未發(fā)現(xiàn)BTLA與CHB的相關(guān)性；Xu等[31]進一步對肝組織BTLA的表達進行研究，發(fā)現(xiàn)在CHB患者及健康對照者肝組織均不表達BTLA，但BTLA及其配體HVEM在4例慢加急性肝衰竭患者受損的膽管系統(tǒng)及浸潤性炎癥細胞中卻高表達，認為BTLA/HVEM可能作為慢加急性肝衰竭的診斷標(biāo)志之一。相反的是，Cai等[32]的研究顯示，CHB患者肝內(nèi)CD4+及CD8+T細胞高表達于BTLA，同時表達于BTLA及PD-1的淋巴細胞表現(xiàn)出更嚴(yán)重的功能受損，經(jīng)BTLA抗體阻斷BTLA/HVEM途徑后可促進肝內(nèi)及外周T淋巴細胞的增殖，以及IFN-γ、IL-2等細胞因子的分泌，同時阻斷BTLA/HVEM和PD-1/PD-L1通路后表現(xiàn)出更明顯的T細胞數(shù)量和功能恢復(fù)，提示BTLA與PD-1可能共同參與CHB的免疫調(diào)節(jié)，阻斷BTLA、PD-1途徑有望成為新的方式治療CHB。

3 展 望

CD28家族分子與其配體結(jié)合后發(fā)揮重要的協(xié)同刺激作用，在細胞免疫方面發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。CD28家族各成員之間可能作用相反或相輔相成，共同參與CHB的發(fā)生發(fā)展；負性ICOS的CTLA-4、PD-1和BTLA可能參與病毒特異性T細胞功能耗竭，造成持續(xù)感染，阻斷上述分子可能成為CHB抗病毒治療的輔助手段，但過度阻斷這些因子是否會打破機體免疫穩(wěn)態(tài)從而導(dǎo)致其他免疫性疾病，還有待于深入研究。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.06.018

：A

：1009-5519（2015）06-0850-04

2014-09-14

2014-10-24）

胡筠（1989-），女，四川巴中人，碩士研究生，主要從事慢性乙型病毒性肝炎診療工作；E-mail：guyueHJ@163.com。

郭進軍（E-mail：guojinjun1972@163.com）。