帕金森病相關腦腸肽的研究進展

戴錢華綜述，武 衡審校

（南華大學附屬第一醫院神經內科，湖南衡陽421001）

帕金森病相關腦腸肽的研究進展

戴錢華綜述，武 衡審校

（南華大學附屬第一醫院神經內科，湖南衡陽421001）

帕金森病； 腦化學； 肽類； 綜述

腦腸肽作為中樞神經及周圍神經的肽類神經機制或調質，在神經系統中發揮著重要作用。近年來隨著對帕金森病（Parkinson′s disease，PD）認識的逐漸深入，發現PD在早期即出現了胃腸功能障礙，部分腦腸肽可能直接或間接影響了胃腸功能障礙，甚至某些腦腸肽的變化水平與PD的嚴重程度具有相關性。本文將與PD及胃腸功能障礙具有相關性的腦腸肽膽囊收縮素（CCK）、中樞性P物質（SP）、Nasfatin-1及胃促生長素（Ghrelin）作一綜述。

1 腦腸肽

1.1 CCK CCK為小腸黏膜細胞分泌的一種肽類激素，其主要作用不僅是作為飽感因素調節攝食，而且能刺激胰酶的合成及分泌，增強胰碳酸氫鹽的分泌，進而使膽囊收縮、Oddi括約肌松弛，促進肝膽汁的分泌，調節腸道的運動。天然的CCK化學結構包括CCK八肽（CCK-8）、CCK-33、CCK-39、CCK-58。CCK不僅存在于周圍神經系統中，在中樞神經系統中如皮層額葉、海馬、丘腦、間腦、小腦，其含量甚至大于小腸內的含量，尤其是充分含有多巴胺（DA）的區域，如紋狀體。經檢測發現，部分黑質-紋狀體纖維末梢除可釋放DA外，還可釋放CCK，CCK可以調節胃腸功能的狀態，將周圍神經系統與中樞神經系統相連接，并相互制約影響[1]。朱鏞連[2]在正常大鼠腹側被蓋區（VTA）和伏隔核（Acb）區微量注射CCK-8觀察其大腦DA含量的變化，在PD大鼠模型上測定VTA和Acb中DA及CCK-8的含量。結果發現，在Acb予以外源性CCK-8可增加該區的DA含量，6-羥基多巴單側毀損內側前腦束后中腦多巴胺能系統中VTA和Acb的DA含量均降低，同時該系統中與DA共存的CCK-8含量也降低。另外，CCK腹腔注射可使小鼠紋狀體DA的釋放增加及腦內DA的更新率升高，CCK靜脈注射可使腦內A10核團內多巴胺能神經元的放電增加[3]。CCK在腦內Acb的不同部位作用不同，在其中后部CCK通過CCK-IR參與調節CCK促進DA的釋放，而在前部CCK通過CCK-ZR介導抑制DA的釋放[4]。研究發現，在大鼠的中腦邊緣系統DA能傳出通路包括CCK投射至Acb的中后部中隔和嗅球中部，該通路參與了人類的某些神經精神性疾病如PD、精神分裂癥和藥癮等[1]。上述資料表明，CCK參與了中樞神經系統及胃腸功能的調節。

1.2 SP SP是最早發現的腦腸肽之一，廣泛分布于細神經纖維內，在黑質及內側蒼白球的含量最多[5]。研究表明，PD患者黑質多巴胺能神經元減少的同時SP含量也降低了32%～46%。SP含量降低的原因可能由代謝改變和（或）變性改變所致，不同的人觀點不一樣。Mauborgne等[6]堅持SP神經元減少是由變性和（或）代謝改變所致，而Grafe等[7]認為SP含量的降低是由代謝改變而引起。近期有研究者利用MPTP（1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶）誘導的PD模型發現紋狀體的DA含量降低77%，而黑質-紋狀體等處的SP含量卻未見下降。SP含量的下降可能有兩方面的作用：（1）黑質SP神經末梢的代謝活動降低或SP含量的降低可能使黑質-紋狀體DA的傳遞減弱，進而加重運動減少的癥狀；（2）SP的合成代償性增加使DA的傳遞加強，從而緩解DA減少出現的癥狀。同時SP在胃腸功能中有一定的作用，但其具體機制目前尚不清楚。馬曉凱等[8]給家兔側腦室注入SP拮抗劑DADTL后再行電針，發現可以緩解電針所抑制的胃腸活動。另外有證據表明，SP與經典的神經遞質相互作用，在大鼠側腦室注入SP，與NK1受體相結合，可刺激DA、去甲腎上腺素及5-羥色胺在腦內不同部位的合成。試驗發現，大鼠黑質內微量注射SP使阿撲嗎啡（APO）誘導的PD模型異常旋轉行為較對照組明顯減輕，SP可能通過基底神經節緩解了丘腦-皮層的抑制作用，改善PD大鼠的異常行為。該試驗結果表明，黑質內SP水平的改變在PD的發病機制中發揮著重要的作用，SP參與了軀體運動的調節。

1.3 Nesfatin-1 Nesfatin-1是在2006年由Oh-Ⅰ等[9]首次發現的由NEFA/NUCB2基因編碼的含有82個氨基酸組成的腦腸肽，由胃底的X/A樣細胞分泌，是一種參與能量代謝和攝食功能的調節肽，能夠抑制大鼠的攝食行為。Nesfatin-1表達在外周各組織如胃、十二指腸黏膜下層，脂肪組織和中樞神經系統如下丘腦、腦干迷走神經背核、孤束核、動眼神經核等部位[10]。目前有關 Nesfatin-1在活體內生理功能的研究還處于初級階段。近期研究發現，Nesfatin-1可在大鼠蛛網膜下腔出血和腦損傷中通過抗凋亡機制發揮神經保護作用[11]，包括多巴胺能神經元，Nesfatin-1可通過抑制細胞色素C的釋放和激活Caspase-3，保護線粒體功能，經驗證，該保護作用與ERK1/2/MAPK信號通路不相關[12]。另外，Nesfatin-1可結合多巴胺能細胞膜表面的G蛋白偶聯受體激活腺苷酸環化酶（AC），催化細胞內的腺苷三磷酸（ATP）成為環磷酸腺苷（cAMP），激活蛋白激酶A（PKA），使促凋亡蛋白Bad磷酸化，減少了Bad從胞質易位到線粒體，使線粒體功能及細胞完整性得到了保護。

1.4 Ghrelin Ghrelin可通過抗凋亡、緩解細胞氧化應激及增強神經元的電活動等機制來保護黑質，紋狀體多巴胺能神經元。Ghrelin是Kita等[13]于1999年發現的由28個氨基酸組成的腦腸肽，是生長激素促分泌素受體（GHS-R）的內源性配體，其受體有GHS-R1a、1b 2種，但生物學功能主要由GHS-R1a所介導[14]，該受體在大小鼠黑質-紋狀體中高表達[15]，Ghrelin與其受體GHSR1a結合可通過磷脂酶（PLC）、甘油二酯（DG）、三磷酸肌醇（IP3）及蛋白激酶（PKC）的途徑使胞漿內鈣離子（Ca2+）濃度上升而介導細胞保護作用。Jiang等[16]報道，應用基因打靶技術使GHSR-IRES-tauGFP轉基因小鼠GHS-R1a攜帶上綠色熒光蛋白，發現在黑質致密帶可同時表達GHS-R1a和DA1型受體（D1R）。在離體狀態下，使GHS-R1a和D1R形成異二聚體，能促進GHS-R1a G蛋白偶聯的變構，導致DA誘導的細胞內cAMP大量聚集，進而實現Ghrelin對DA信號的放大作用[17]。結合該機制，通過應用Ghrelin及其類似劑能夠緩解多巴胺能神經元缺失所引起的DA系統功能的下降，同時該研究表明，Ghrelin能在突觸后通過GHS-R1a發揮神經調質作用。另外，Ghrelin可通過改變線粒體膜通透性的機制來調節細胞的凋亡，其機制可能是通過下調Bax及上調Bcl-2的表達，即調節Bax與Bcl-2的比值來調節凋亡。近期研究還證明，Ghrelin能夠增強黑質多巴胺能神經元的電活動，其機制可能是通過激活細胞內PLC/PKC信號通路，抑制胞膜上電壓依賴型KCNQ鉀通道來實現的[18]。Ghrelin可以增加小膠質細胞及星形膠質細胞的活性，促進多巴胺能神經元的存活，其機制可能是通過抑制受損海馬神經元基質金屬蛋白酶-3（MMP-3）的表達[19-20]。但Ghrelin非功能受體亞型 1b不能與 Ghrelin及GHSs相結合，分布于機體各臟器，目前生物學功能尚不清楚。

2 腦腸肽與PD

腦腸肽為神經系統及消化系統共同分泌的肽類激素，是神經系統及其他細胞類型中的重要介質，如CCK、SP、Nasfatin-1及Ghrelin、降鈣素相關基因肽及神經肽Y（NPY）、腸血管活性肽（VIP）、生長激素抑制劑及促腎上腺激素釋放激素，其水平的改變可間接反映其所屬系統的病變情況[21]，可作為某些神經變性疾病及胃腸功能障礙的觀察指標。作為神經退行性疾病的PD，主要的病理變化除了選擇性累及黑質-紋狀體-多巴胺系統導致中腦黑質多巴胺能神經元變性，紋狀體DA的含量明顯降低，另外還可累及其他系統，如邊緣系統及下丘腦等導致所分泌的腦腸肽含量改變[22]，直接或間接地影響腸道的機械運動功能。PD的臨床癥狀除了運動癥狀還有非運動癥狀，如胃腸功能障礙中的便秘、腹脹、流涎，其中便秘見于70%～80%的PD患者[23]，甚至早于運動癥狀出現，嚴重影響患者的生活質量[24]，其胃腸功能障礙的概率之高與疾病本身導致胃腸道肌叢多巴胺能神經元丟失而影響了體內肽類激素水平的改變如CCK、SP、Nesfatin-1及Ghrelin，某些肽類激素變化的水平甚至與PD的嚴重程度呈正相關[25]。其水平改變的可能是由PD導致分泌腦腸肽的中樞神經系統變性和（或）腸道神經叢病理性核蛋白形成影響腦腸肽的分泌，實驗是通過分析PD腸道迷走神經叢突觸核蛋白的形成及Braak等[26]病理機制來推測的。

3 展 望

PD作為神經系統變性疾病中的不可治愈性疾病，該疾病進展緩慢，在PD早期某些患者就出現了腹脹及便秘等胃腸功能障礙的非運動癥狀，嚴重影響患者的生活質量，近年來，PD的非運動癥狀在疾病早期就占據重要地位，探究PD早期發病過程中腦腸肽改變的水平及與疾病的相關性可為進一步尋求一種早期診斷及探索延長PD病程[25]，延緩多巴制劑的使用時間及減少藥物的不良反應，提高患者生活質量及方法提供了理論依據。近年來對腦腸肽的研究發現，腦腸肽可能通過影響腸道微生物與腸-微生物-腦軸的相互作用來發揮雙向調節作用[27]。盡管目前神經肽對微生物及中樞神經系統的相互作用尚有待分析，在健康與疾病之間腦腸肽可能成為神經和內分泌編排細菌-腸-腦的信使，進而影響神經系統疾病與內分泌疾病。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.22.018

A

1009-5519（2015）22-3413-04

2015-07-24）

戴錢華（1987-），女，湖南邵陽人，碩士研究生，主要從事神經內科臨床工作；E-mail：420722983@qq.com。

武衡（E-mail：wh720108@sina.com）。