多囊卵巢綜合征患者血清C反應蛋白、內脂素和Chemerin的表達水平及臨床意義

張曉芳, 王　瑋, 武　科

(1. 河北省涿鹿縣中醫院第一分院 婦產科, 河北 涿鹿, 075600;

2. 河北醫科大學第二醫院 生殖醫學科, 河北 石家莊, 050000;

3. 河北省涿鹿縣中醫院 麻醉科, 河北 涿鹿, 075600)

多囊卵巢綜合征患者血清C反應蛋白、內脂素和Chemerin的表達水平及臨床意義

張曉芳1, 王瑋2, 武科3

(1. 河北省涿鹿縣中醫院第一分院 婦產科, 河北 涿鹿, 075600;

2. 河北醫科大學第二醫院 生殖醫學科, 河北 石家莊, 050000;

3. 河北省涿鹿縣中醫院 麻醉科, 河北 涿鹿, 075600)

摘要:目的探討多囊卵巢綜合征(PCOS)患者血清C反應蛋白(CRP)、內脂素(Visfatin)和Chemerin的表達水平及臨床意義。方法66例PCOS患者根據體質量指數(BMI)分為肥胖組和非肥胖組，各33例；根據胰島素抵抗指數(HOMA-IRI)分為胰島素抵抗組(n=40)和非胰島素抵抗組(n=26)。選取同期健康體檢者30例為對照組。分別檢測PCOS患者和對照組糖脂代謝指標以及C反應蛋白(CRP)、Visfatin和Chemerin水平。結果① 非肥胖組和肥胖組血清甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、CRP、Visfatin、Chemerin水平均顯著高于對照組(P<0.01), 高密度脂蛋白(HDL)水平低于對照組(P<0.01); 肥胖組與非肥胖組之間也有統計學差異(P<0.01)。② 非胰島素抵抗組血清TC、LDL、Visfatin和Chemerin水平顯著高于對照組(P<0.01); 胰島素抵抗組血清TG、TC、LDL、CRP、Visfatin、Chemerin水平顯著高于對照組(P<0.01), HDL水平低于對照組(P<0.01); 胰島素抵抗組與非胰島素抵抗組之間各指標有統計學差異(P<0.05或P<0.01)。③ 相關性分析顯示，PCOS患者血清CRP與LDL、HOMA-IRI、BMI呈正相關(P<0.05); Visfatin與TC、LDL呈正相關(P<0.05), 與HDL呈負相關(P<0.05); Chemerin與HOMA-IRI、BMI、CRP呈正相關(P<0.05), 與HDL呈負相關(P<0.01)。結論PCOS患者存在CRP，Visfatin和Chemerin代謝異常，提示可能存在慢性炎癥。

關鍵詞:多囊卵巢綜合征; C反應蛋白; 內脂素; Chemerin; 胰島素抵抗

多囊卵巢綜合征(PCOS)是生育期婦女的常見內分泌紊亂性疾病，主要特征為高雄激素血癥和持續無排卵。發病機制尚不完全清楚，目前認為，脂肪組織通過分泌多種脂肪因子，參與了PCOS患者的肥胖及胰島素抵抗的形成，并在PCOS的發生發展中發揮重要作用[1-2]。C反應蛋白(CRP)為急性時相蛋白質，為反應慢性炎癥的指標，內脂素(Visfatin)和Chemerin是與炎癥密切相關的脂肪因子，在炎癥反應中發揮重要作用[3-5]。本研究初步探討了PCOS患者血清CRP、Visfatin及Chemerin表達水平的關系。

1資料與方法

選取2009年4月—2011年8月河北省涿鹿縣中醫院收治的PCOS患者66例為研究對象，年齡23～35歲，平均(28.41±2.90)歲；體質量指數(BMI)平均(23.61±3.61) kg/m2; 腰臀比(WHR)為(0.82±0.05)。患者均符合美國內分泌協會(AES)2013年《多囊卵巢綜合征診療指南》診斷標準[6]。排除患有先天性腎上腺皮質增生、庫欣綜合征、分泌雄激素卵巢腫瘤以及引起排卵異常等疾病，如高泌乳素血癥、卵巢早衰、甲狀腺功能異常等。66例患者根據BMI分為肥胖組(BMI≥25 kg/m2)和非肥胖組(BMI<25 kg/m2), 各33例；根據胰島素抵抗指數(HOMA-IRI)分為胰島素抵抗組(HOMA-IRI≥1.66)40例和非胰島素抵抗組(HOMA-IRI<1.66)26組。另選取30例健康體檢者為對照組，年齡24～36歲，平均(27.70±3.51)歲；平均BMI(20.52±1.50) kg/m2; 平均WHR為(0.78±0.05)。PCOS患者與對照組比較，除BMI和WHR差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01), 其他一般資料差異無統計學意義(P>0.05)。

所有受試者于月經周期第3～4 d(閉經患者B超檢查無優勢卵泡)清晨空腹抽取靜脈血5 mL, 離心后全自動生化分析儀測定血清中甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)水平；剩余分離血清樣本于-80 ℃冰箱凍存備檢。采用免疫濁度法測定血清CRP水平；酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定血清中Visfatin、Chemerin水平。均按照試劑盒說明書進行操作。

2結果

2.1　不同BMI和HOMA-IRI分組血脂、CRP、Visfatin、Chemerin水平比較

非肥胖組和肥胖組血清TG、TC、LDL、CRP、Visfatin和Chemerin水平均高于對照組, HDL水平明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。肥胖組血清TG、TC、LDL、CRP、Chemerin水平高于非肥胖組(P<0.01), HDL水平明顯低于非肥胖組(P<0.01)。

非胰島素抵抗組血清中TC、LDL、Visfatin、Chemerin水平顯著高于對照組(P<0.01); 胰島素抵抗組血清TG、TC、LDL、CRP、Visfatin、Chemerin水平均顯著高于對照組(P<0.01)，HDL水平明顯低于對照組(P<0.01)。不同HOMA-IRI組別之間比較，胰島素抵抗組血清TG、TC、LDL、CRP、Chemerin水平顯著高于非胰島素抵抗組(P<0.01), HDL、Visfatin水平明顯低于非胰島素抵抗組(P<0.05或P<0.01)。見表1。

觀察指標對照組(n=30)根據BMI分組非肥胖組(n=33)肥胖組(n=33)根據HOMA-IRI分組非胰島素抵抗組(n=26)胰島素抵抗組(n=40)TG/(mmol/L)0.68±0.090.89±0.10**1.40±0.12**##0.71±0.101.29±0.14**△△TC/(mmol/L)3.45±0.354.21±0.40**4.85±0.49**##4.26±0.41**4.69±0.52**△△HDL/(mmol/L)1.59±0.131.42±0.15**1.25±0.14**##1.58±0.161.26±0.13**△△LDL/(mmol/L)1.89±0.202.28±0.25**2.90±0.35**##2.40±0.23**2.65±0.27**△△CRP/(mg/L)0.70±0.090.79±0.10**2.56±0.30**##0.71±0.101.70±0.16**△△Visfatin/(μg/L)36.17±4.1552.45±6.54**50.17±5.94**54.05±6.21**50.74±5.64**△Chemerin/(ng/L)2.31±0.373.86±0.45**6.40±0.6**##3.22±0.36**5.88±0.63**△△

與對照組比較, **P<0.01; 與非肥胖組比較, ##P<0.01; 與非胰島素抵抗組比較, △P<0.05, △△P<0.01。

2.2　相關性分析

多個變量間兩兩相關性分析結果表明，① CRP與LDL(r=0.40，P<0.05)、HOMA-IRI(r=0.64,P<0.05)和BMI(r=0.54,P<0.05)呈正相關，與HDL(r=-0.44,P<0.05)呈負相關; ② 血清Visfatin與TC(r=0.39,P<0.05)和LDL(r=0.41,P<0.05)呈正相關; ③ Chemerin與HOMA-IRI(r=0.61,P<0.05)、BMI(r=0.53,P<0.05)、CRP(r=0.53,P<0.05)呈正相關，與HDL(r=-0.74,P<0.01)呈負相關。

3討論

PCOS臨床特征包括高雄激素、高胰島素、高黃體生成素以及卵巢多囊樣病變，50%～70%的PCOS患者存在胰島素抵抗，繼發2型糖尿病的風險是正常女性的10倍[7]。除了血脂異常和耐糖量受損外，還有研究顯示，PCOS女性比同齡健康女性患心肌梗死的風險高4～7倍[8]。CRP為急性時相蛋白，正常人血清中含量極低，當組織受損、感染發生時，機體CRP水平急劇上升，被認為是多種臨床疾病的早期診斷指標[9]。有研究顯示，CRP是冠狀動脈病變的重要危險因素[10]，其聯合血脂水平檢測對冠狀動脈疾病預后判斷具有較高價值。本研究中，PCOS患者血清中CRP水平顯著高于對照組正常患者，提示PCOS患者體內存在炎癥反應。肥胖PCOS患者血清CRP水平高于非肥胖組，可見體質量增加可能導致患者體內炎癥程度加重。CRP相關分析結果表明，CRP與HOMA-IRI呈正相關，提示高胰島素血癥與CRP密切相關。此外，由于低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)與動脈粥樣硬化發生發展有關[11]。本研究中，CRP與LDL呈正相關，與HDL呈負相關，提示隨著炎癥程度的增加, PCOS患者多表現為脂代謝紊亂，增加早發心血管疾病的風險。

Visfatin是內臟脂肪細胞分泌的脂肪因子，可誘導多種炎性因子的表達；可與胰島素受體相互作用，表現出類胰島素或抗胰島素樣作用；具有煙酰胺磷酸核糖轉移酶活性[12]。本研究中，PCOS患者血清中Visfatin水平顯著高于對照組，與相關研究相一致[13-14]。有研究[15]表明，小鼠注射了Visfatin后，肝臟胰島素受體的酪氨酸磷酸化作用明顯增強。Visfatin還能通過誘導肝細胞、肌細胞胰島素受體的酪氨酸磷酸化，激活下游蛋白激酶信號傳導通路[16]。本研究中，Visfatin與TC、LDL呈顯著正相關，提示Visfatin與PCOS患者血脂代謝密切相關。PCOS患者TC合成增加，抑制了LDL受體活性，間接抑制了LDL正常降解過程，血漿中LDL水平升高，導致動脈粥樣硬化[17]。另外，Chemerin在炎癥反應、肥胖、胰島素抵抗中也發揮重要作用。Chemerin可使單核細胞源性巨噬細胞、樹突狀細胞向炎性反應部位聚集，實現對局部炎性反應的免疫反應。本研究中，PCOS患者血清中Chemerin水平均高于正常對照組，且與HOMA-IRI、BMI、CRP呈正相關，與HDL呈負相關，提示Chemerin通過募集炎性反應細胞，誘發PCOS患者肝內炎性反應[18-19]，同時激活巨噬細胞，釋放炎性反應因子，刺激生成高水平的CRP，抑制胰島素受體酪氨酸磷酸化。

參考文獻

[1]Bates G W Jr, Propst A M. Polycystic ovarian syndrome management options[J]. Obstet Gynecol Clin North Am, 2012, 39(4): 495.

[2]Diamanti-Kandarakis E, Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome revisited: an update on mechanisms and implications[J]. Endocr Rev, 2012, 33(6): 981.

[3]Escobar-Morreale H F, Luque-Ramírez M, González F. Circulating inflammatory markers in polycystic ovary syndrome: a systematic review and metaanalysis[J]. Fertil Steril, 2011, 95(3): 1048.

[4]Lajunen T K, Purhonen A K, Haapea M, et al. Full-length visfatin levels are associated with inflammation in women with polycystic ovary syndrome[J]. Eur J Clin Invest, 2012, 42(3): 321.

[5]Wang Q, Kim J Y, Xue K, et al. Chemerin, a novel regulator of follicular steroidogenesis and its potential involvement in polycystic ovarian syndrome[J]. Endocrinology, 2012, 153(11): 5600.

[6]Legro R S, Arslanian S A, Ehrmann D A, et al. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an endocrine society clinical practice guideline[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2013, 98(12): 4565.

[7]鄒宇潔, 楊菁, 尹太郎. 多囊卵巢綜合征病因學的研究進展[J]. 中華婦產科雜志, 2012, 47(001): 64.

[8]Toulis K A, Goulis D G, Mintziori G, et al. Meta-analysis of cardiovascular disease risk markers in women with polycystic ovary syndrome[J]. Hum Reprod Update. 2011, 17(6):741.

[9]Yu C W, Juan L I, Wu M H, et al. Systematic review and meta-analysis of the diagnostic accuracy of procalcitonin, C-reactive protein and white blood cell count for suspected acute appendicitis[J]. Br J Surg, 2013, 100(3): 322.

[10]高閱春, 何繼強, 姜騰勇, 等. 冠心病患者冠狀動脈病變嚴重程度與冠心病危險因素的相關分析[J]. 中國循環雜志, 2012, 27(3): 178.

[11]乙成成, 劉雯雯, 張穎秋, 等. 低密度脂蛋白膽固醇與高密度脂蛋白膽固醇的比值與動脈粥樣硬化的關系[J]. 第二軍醫大學學報, 2011, 32(2): 224.

[12]Auguet T, Terra X, Porras J A, et al. Plasma visfatin levels and gene expression in morbidly obese women with associated fatty liver disease[J]. Clin Biochem, 2013, 46(3): 202.

[13]Zhang Y Y, Gottardo L, Thompson R, et al. A Visfatin Promoter Polymorphism Is Associated with Low‐Grade Inflammation and Type 2 Diabetes[J]. Obesity, 2006, 14(12): 2119.

[14]王月恒, 邢毅, 王玖玲, 等. 多囊卵巢綜合征患者血清內脂素及TNF-α的水平變化及其意義[J]. 山東大學學報: 醫學版, 2012, 50(2): 94.

[15]曾俊, 楊剛毅. 脂肪細胞因子與胰島素抵抗的關系及其機制研究新進展[J]. 成都醫學院學報, 2011, 6(1): 78.

[16]Berndt J, Kl′ting N, Kralisch S, et al. Plasma visfatin concentrations and fat depot-specific mRNA expression in humans[J]. Diabetes, 2005, 54(10): 2911.

[17]Valkenburg O, Steegers-Theunissen R P M, Smedts H P M, et al. A more atherogenic serum lipoprotein profile is present in women with polycystic ovary syndrome: a case-control study[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93(2): 470.

[18]Tan B K, Chen J, Farhatullah S, et al. Insulin and metformin regulate circulating and adipose tissue chemerin[J]. Diabetes, 2009, 58(9): 1971.

[19]Guzel E C, Celik C, Abali R, et al. Omentin and chemerin and their association with obesity in women with polycystic ovary syndrome[J]. Gynecol Endocrinol, 2014, 30(6): 419.

Expression levels and clinical significance of CRP,

Visfatin and Chemerin in serum of PCOS patients

ZHANG Xiaofang1, WANG Wei2, WU Ke3

(1.DepartmentofObstetricsandGynecology,TheFirstBranchofTCMHospitalofZhuolu,

Zhuolu,Hebei, 075600; 2.DepartmentofReproductiveMedicine,TheSecondHospitalof

HebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang,Hebei, 050000; 3.DepartmentofAnesthesiology,

TCMHospitalofZhuolu,Zhuolu,Hebei, 075600)

ABSTRACT:Objective To explore the expression levels and clinical significance of C-reactive protein (CRP), Visfatin and Chemerin in the serum of patients with polycystic ovary syndrome (PCOS). MethodsA total of 66 PCOS patients were divided into obesity group and non-obesity group according to the body mass index, 33 cases for each group, and into insulin-resistance (IR) group (n=40) and non-IR group (n=26) according to the insulin-resistance index (HOMA-IRI). Glucopilid metabolism indexes and the levels of CRP, Visfatin and Chemerin of both PCOS patients and control group were detected. Results① Non-obesity and obesity groups were evidently higher in serum levels of triglyceride (TG), Cholesterol (TC), low density lipoprotein (LDL), CRP, Visfatin and Chemerin but markedly lower in high density lipoprotein (HDL) than control group (P<0.01), and the significances between obesity and non-obesity groups were also significant (P<0.01). ② Non-IR group was obviously higher in serum TG, TC, LDL, Visfatin and Chemerin levels than control group (P<0.01), whereas IR group was apparently higher in serum TG, TC, LDL, CRP, Visfatin and Chemerin but aignificantly lower in HDL than control (P<0.01), and there were also significant differences between IR and non-IR groups (P<0.05 orP<0.01). ③ The relevance analysis demonstrated that serum CRP was positively associated with LDL, HOMA-IRI and BMI in PCOS patients (P<0.05); Visfatin was in positive connection with TC and LDL (P<0.05) and in negative relevance with HDL (P<0.05); and Chemerin was positively related with HOMA-IRI, BMI, and CRP (P<0.05) and negatively with HDL (P<0.01). ConclusionCRP, Visfatin and Chemerin metabolize abnormally in patients with PCOS, which indicating the development of chronic inflammation.

KEYWORDS:polycystic ovary syndrome; C-reactive protein; Visfatin; Chemerin; insulin resistance

通信作者:王瑋, E-mail: wangwei_ivf@163.com

基金項目:中國高校醫學期刊臨床專項資金(11520843)

收稿日期:2014-12-08

中圖分類號:R 588.6

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2015)09-094-03

DOI:10.7619/jcmp.201509027