Nrf2-ARE信號通路參與肝臟疾病病理機制研究進展

曹玲娟，龔 慧，顏 苗，李煥德，孫 莉

（1．中南大學湘雅二醫院藥學部，中南大學臨床藥學研究所，湖南長沙 410011；2．中南大學藥學院，湖南長沙 410013）

Nrf2-ARE信號通路參與肝臟疾病病理機制研究進展

曹玲娟1，2，龔 慧1，2，顏 苗1，2，李煥德1，2，孫 莉1，2

（1．中南大學湘雅二醫院藥學部，中南大學臨床藥學研究所，湖南長沙 410011；2．中南大學藥學院，湖南長沙 410013）

中國圖書分類號：R-05；R322.47；R349.1；R575；R575.2；R575.5；R735.7

摘要：核因子NF-E2相關因子2（Nrf2）是細胞抵御氧化應激的一個重要轉錄因子，它能夠在活性氧或親電試劑的刺激下，轉位進入細胞核，并與抗氧化反應元件（ARE）相互作用，從而誘導下游保護性Ⅱ相解毒酶和抗氧化酶的表達，達到細胞保護的作用。氧化應激是諸多肝臟疾病共同的發病機制，而Nrf2-ARE是體內一條極為重要的抗氧化應激信號通路，該通路在肝臟疾病的發生、發展及預防過程中起著非常重要的作用，Nrf2或將成為肝臟疾病治療的新靶點。該文綜述了Nrf2-ARE信號通路參與肝臟疾病病理機制的最新研究進展，以期為日后相關研究提供參考。

關鍵詞：Nrf2-ARE信號通路；藥物性肝損傷；膽汁淤積性肝??；非酒精性脂肪性肝病；酒精性脂肪肝；肝纖維化；肝癌

網絡出版時間：2015－7－22 10：42 網絡出版地址：http：／／www．cnki．net／kcms／detail／34．1086．R．20150727．0901．009．html

1　Nrf2-ARE信號轉導通路及其調控

核因子NF-E2相關因子2（nuclear factor erythroid-2 re-lated factor 2，Nrf2）是亮氨酸拉鏈家族中調節氧化應激反應的重要轉錄因子，Keap1是其特異性受體。如Fig 1所示，在正常生理狀態下，Nrf2通過N端與Kelch樣ECH聯合蛋白1 （Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）特異性結合于細胞質中，此時Nrf2的活性受到抑制，細胞內Ⅱ相酶類和抗氧化物處于基礎表達水平，細胞處于穩定狀態。當受到活性氧（reactive oxygen species，ROS）或其他親電試劑刺激時，Nrf2與Keap1解偶聯，并使得Nrf2轉移進入細胞核，在核內與小Maf蛋白結合成異二聚體，進而識別并結合抗氧化反應元件（antioxidant response element，ARE），啟動下游抗氧化保護性基因和Ⅱ相解毒酶基因的轉錄，包括血紅素氧化酶（hemeoxygenase-1，HO-1）、NAD（P）H醌氧化還原酶［NAD （P）H：quinone oxidoreductase 1，NQO1］、谷氨酸半胱氨酸連接酶（glutamate-cysteine ligase，GCL）、谷胱甘肽-S-轉移酶（glutathione-S-transferase，GST）和環氧化物水解酶（epoxide hydrolase，EH）［1］等。這些酶能夠保護機體和細胞免受ROS及一些毒性物質（如致癌物、藥物活性代謝產物等）的侵害。此外，該通路還可由絲裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇3激酶、蛋白激酶C激活，這主要源于激酶可磷酸化Nrf2的絲氨酸和蘇氨酸殘基，致使Nrf2與Keap1分離并轉位入核，結合ARE而激活該通路［2］。Nrf2-ARE通路是迄今為止發現的最為重要的內源性抗氧化應激通路。

目前發現有兩種主要的途徑可以激活Nrf2-ARE信號通路：藥物途徑和基因途徑。一些藥物如甘草、萊菔硫烷、奧替普拉及齊墩果酸衍生物CDDO-Im等可激活Nrf2-ARE通路及下游靶基因，抵制炎癥反應及氧化損傷的發生，從而減少肝損傷。不同的物質作用于不同的肝臟疾病，奧替普拉不僅可用于改善α-荼基異硫氰酸鹽（α-naphthylisothiocyanate，ANIT）誘導的小鼠肝臟膽汁淤積，還可降低黃曲霉素誘導大鼠肝癌的形成［4］。CDDO-Im同樣也可以用于抵抗黃曲霉素誘發的肝細胞癌癥病變以及刀豆蛋白A（concanavalin A，ConA）介導的炎癥性肝損傷，并且該作用只存在于野生型鼠中，Nrf2缺陷鼠無此現象。Nrf2主要基因激活途徑有Keap1-KO、Keap1-CKO以及Keap1-kd。腹腔注射給予高劑量（700 mg·kg－1）對乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）后，Keap1-CKO小鼠肝臟中Nrf2及其下游靶基因NQO1、GCL、GST的表達明顯增加，可對APAP引發的肝臟毒性起抵制作用，此外，該模型小鼠還可抵御ConA以及甲基汞誘導的肝損傷［5］。

Fig 1 Schematic diagram of Nrf2-ARE signaling pathway［3］

2　Nrf2-ARE通路與肝臟疾病的關系

Nrf2-ARE通路抗肝氧化損傷系統涉及多個環節，如調節肝臟的代謝、解毒及促進肝細胞再生，在各類肝臟疾病的病理發生機制中均發揮重要作用，如藥物性肝損傷（drug-in-duced liver injury，DILI）、膽汁淤積性肝病、非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD／NASH）、酒精性脂肪肝（alcoholic liver disease，ALD）、肝纖維化及肝癌等。

2．1Nrf2-ARE與DILI 一些藥物在肝細胞內經CYP450代謝產生的親電子基、自由基、氧基等可與肝細胞內大分子物質共價結合，引發脂質過氧化反應，破壞膜的完整性和膜Ca2＋-ATP酶系，擾亂細胞內外Ca2＋穩態，影響線粒體、內質網等重要細胞器的功能，并最終導致肝細胞損傷甚至死亡，造成DILI。APAP介導的肝損害是評估DILI的經典模型，可致活性親電子體的增加、GSH排空以及氧化應激。APAP在CYP酶作用下產生的高活性代謝產物N-乙酰對苯醌亞胺（N-acetyl-1，4-benzoquinone imine，NAPQI），可與谷胱甘肽（glutathione，GSH）結合并排出體外。過量APAP可耗竭肝內GSH，致使NAPQI與細胞內大分子共價結合，誘發氧化應激產生大量ROS，進一步造成氧化損傷，產生細胞毒性。Nrf2結合ARE可轉錄調節與APAP代謝及排泄有關的蛋白如UGT、GST、NQO1等，因此Nrf2被認為是APAP肝損傷治療的重要靶點之一。當暴露于相同劑量的APAP時，同野生型鼠相比，Nrf2缺陷鼠肝損傷更嚴重，且死亡率明顯增加。APAP可促進Nrf2的轉位入核，使其入核速度最快提升60 min，并且其下游EH、HO-1、GCL基因的表達量也明顯增加［6］。CDDO-Im可激活Nrf2-ARE通路，誘導下游HO-1、NQO1以及GCLC基因表達，降低APAP引起野生型鼠的肝損傷，而對Nrf2缺陷鼠無此作用［7］。APAP肝損傷小鼠，其肝細胞膜外排轉運體多藥耐藥相關蛋白3（multidrug resist-ance-associated protein 3，Mrp3）、Mrp4的表達量隨Nrf2增加而增加，而Nrf2缺陷鼠Mrp3和Mrp4表達量無明顯變化，提示Nrf2通路及其下游基因在解除APAP及其代謝物引起的肝損傷中起著重要作用。另一方面，肝特異性Keap1缺陷鼠體內Nrf2高度活化，其肝臟NADPH濃度較高，有助于提高機體氧化應激防御能力［8］。除此之外，其他藥物也可引起DILI，Nrf2缺陷鼠易感于1-溴丙烷誘發的肝毒性，主要表現為肝GSH含量降低，肝臟壞死率增加以及脂質過氧化產物丙二醛水平的升高［9］。此外，小鼠單劑量CCl4給藥制備急性肝損傷模型后，Nrf2缺陷鼠肝損傷修復反應明顯延遲［10］。而一些具抗氧化活性的天然產物如黃岑素［11］、姜黃素等可激活Nrf2信號通路，從而防御藥物引起的肝損傷，如姜黃素可減緩二甲基亞硝胺誘導的大鼠肝損傷。

以上研究均表明Nrf2缺陷使機體更易感于藥物所引起的肝臟損傷，而激活Nrf2-ARE信號通路對DILI有潛在的肝保護作用。

2．2Nrf2-ARE與膽汁淤積性肝病 肝細胞／膽管上皮的膽汁分泌障礙或膽汁流的阻斷，可導致膽汁酸等毒性物質的過量累積，引起膽汁淤積性肝病。膽汁酸泵如膽鹽輸出泵（bile salt export pump，BSEP）和MRP都屬于ABC轉運家族，可將體內的過多的膽汁酸外排至體外，而Nrf2不僅可調控肝解毒酶和抗氧化蛋白的表達，還可調控BSEP及MRP的轉運活性，調節體內膽汁酸的水平。

膽管結扎（bile duct ligation，BDL）是研究膽汁淤積性肝病常見的動物模型，可致肝臟膽汁酸的堆積而引起肝損傷。BDL處理后，同野生型鼠相比，Nrf2缺陷鼠體內肝臟膽汁酸轉運體表達量發生明顯變化，表現在Mrp3、Mrp4以及膽汁酸合成酶（CYP7A1、CYP8B1）的表達量下降。相反，同野生型鼠相比，BDL處理引起的Keap1-kd鼠的肝損傷明顯減弱，肝實質壞死面積以及體內ROS水平明顯下降，且血清膽紅素水平增大的幅度減緩，這主要是由于Keap1-kd鼠體內Nrf2通路激活，導致抗氧化應激體系增強，以及Mrp轉運體和解毒酶表達增加所致［13］。然而，丙氨酸轉氨酶和組織學分析結果表明，Nrf2缺陷鼠并不易感于BDL引起的肝損傷，這可能是由于膽汁酸轉運體和核受體孕烷X受體的補償機制的存在［14］。ANIT可損傷膽道上皮細胞導致肝內膽汁淤積。有研究向野生型鼠和Nrf2缺陷鼠口服給藥ANIT（75 mg ·kg－1）并觀察轉運體的變化，發現BSEP及Mrp3轉運體的表達量在野生型鼠體內增加，但Nrf2缺陷鼠體內水平未見明顯變化。隨后，該研究小組通過Nrf2的激活劑奧替普拉對ANIT誘導的病理損傷結果推測，雖然Nrf2缺陷鼠體內存在補償機制以抵御ANIT的毒性，激活Nrf2通路仍可作為肝內膽汁淤積的治療手段之一［4］。

Nrf2的激活劑可降低膽汁淤積性肝損傷。天然產物蘆丁具抗氧化和抗炎特性，可下調炎性因子NF-κB及TGF-β／Smad通路活性，抵御膽汁淤積性肝損傷，這一過程可能與其激活Nrf2信號通路，從而上調下游基因HO-1的表達及活性有關［15］。維生素A可激活Nrf2通路，促進阻塞性黃疸大鼠體內的Nrf2轉位入核，同時下游HO-1和NQO1的表達增加，提升肝臟功能并降低氧化應激損傷，減緩膽汁淤積性肝損傷癥狀［16］。

2．3Nrf2-ARE與NAFLD／NASH NAFLD是一種常見的慢性肝臟疾病，源于氧化應激和脂質過氧化機制共同作用而導致的細胞損傷、凋亡、炎癥、纖維化，最終發展為NASH。NAFLD伴隨脂肪尤其是甘油三酯的沉積，線粒體呼吸鏈活性下降導致ROS過度生成以及線粒體GSH耗竭等，此外超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和過氧化氫酶活性均減低，肝細胞內脂質過氧化程度加重。Kim等［17］給予小鼠高脂飲食12周后，發現Nrf2及其靶基因的表達與血清ALT、GLU及肝指數呈明顯的正相關（P＜0.01），推測這可能是機體對長期高脂飲食造成氧化應激的一種適應性反應。隨著高脂飲食喂養時間的延長，小鼠出現肝臟脂肪沉積、脂肪肝等肝臟病變，并且隨著脂肪變性程度和炎癥浸潤程度的增強，Nrf2的表達也增加，表明Nrf2對氧化應激所致的炎癥損傷的抑制作用。Nrf2缺陷鼠相比野生型鼠易患NAFLD，且Nrf2缺失可明顯加重NAFLD的進程。Nrf2-ARE通路參與NAFLD／NASH病理機制的過程可從多角度理解，首先，Shin等［18］發現，CDDO-Im可有效預防野生鼠的肝臟脂質堆積，但對Nrf2缺陷鼠無作用，并推測該過程與Nrf2-ARE通路的激活，從而降低脂肪酸合成酶表達有關。其次，Nrf2可減輕炎癥反應，NF-κB是與炎癥反應相關的重要細胞信號因子，一些化學治療藥物可在激活Nrf2通路的同時抑制NF-κB的活性。另一方面，Nrf2通路的激活及下游抗氧化靶基因HO-1和NQO1表達的增加也是重要因素之一。此外，轉化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）作為體內一種重要的促纖維化信號因子，其表達受到Nrf2通路的調控［19］。萊菔硫烷可激活人肝星狀細胞（hepatic stellate cell，HSC）的Nrf2，抑制TGF-β信號活化及平滑肌肌動蛋白-α（α-smooth muscle actin，α-SMA）、Ⅰ型膠原、纖連蛋白以及基質金屬蛋白酶組織抑制劑1等的表達，從而減輕肝臟纖維化［19］，表明Nrf2的活化可抑制NASH疾病中的纖維生成。肥胖、胰島素抵抗與NAFLD密切相關，Yates等［20］通過對鼠肝臟基因的研究發現，基因性和藥物性激活Nrf2均可誘導一系列與脂質代謝有關的基因的表達，由此可見Nrf2的激活在能量代謝方面也起著重要的作用。

2．4Nrf2-ARE與ALD ALD是由于長期大量飲酒導致的肝臟疾病，與氧化應激密切相關，乙醇在體內經CYP2E1代謝循環可產生ROS，乙醇作用于HepG2（E47細胞）可活化Nrf2，核內Nrf2水平、Nrf2-ARE結合活性及Nrf2調控基因（GCLC和HO-1）的表達均增加，并可被CYP2E1抑制劑和ROS清除劑N-乙酰半胱氨酸阻斷。通過siRNA沉默Nrf2基因后，乙醇誘導的細胞內ROS和脂質過氧化產物生成量均增加［21］。由此推測，Nrf2-ARE通路在抵抗乙醇誘導的氧化應激中起著重要的作用。Nrf2缺陷鼠證實了該推測，給予相同劑量乙醇刺激后，相比野生型鼠，Nrf2缺陷鼠肝臟相關死亡率明顯增加，這與其降解乙醇代謝物能力下降、導致毒性代謝物乙醛的累積有關；另外，毒性反應還表現在脂肪生成增加及變性，Kupffer細胞介導的炎癥反應加重，細胞和線粒體內GSH減少且線粒體結構功能變化明顯［22］。而Keap1-kd和Keap1-HKO小鼠體內Nrf2呈持續激活狀態，其可明顯減緩乙醇誘導血清甘油三酯和肝臟自由脂肪酸含量的增加［23］。此外，Nrf2通路的激活會誘導磷酸戊糖途徑（細胞NADPH的主要來源）中相關酶的表達，而Nrf2缺陷鼠則因體內NADPH濃度較低而無法抵抗氧化應激所引起的損傷［8］。以上研究均表明Nrf2-ARE通路在ALD中的肝細胞保護作用。目前，Nrf2藥物激動劑并未作為ALD的預防手段在動物模型上進行研究，因此，其在緩解ALD中的調節作用還有待深入研究。

2．5Nrf2-ARE與肝纖維化 肝纖維化是肝臟對各種原因所致肝臟炎癥和損傷后修復過程的代償反應，表現為肝內結締組織增生與沉積，是由HSC活化以及細胞外基質（extra-cellular matrix，ECM），包括膠原蛋白、透明質酸等合成增多而降解不足所產生，是進一步向肝硬化發展的重要環節。TGF-β是肝纖維化的關鍵調節因子，可促進ECM的沉積，抑制HSC膠原酶的活性，并能通過Smad-3激活轉錄因子而下調GST、GCLC、SOD和谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化酶的表達水平及活性，而Nrf2能通過調節氧化還原敏感的轉錄激活蛋白和NF-κB，最終下調TGF-β，且GST、GCLC、SOD和谷胱甘肽過氧化物酶均為Nrf2-ARE下游靶基因，由此推測Nrf2與肝纖維化進程聯系密切。

Nrf2的激活劑萊菔硫烷可激活TGF-β／Smad通路，抑制HSC激活和相關促纖維基因如Ⅰ型膠原蛋白、α-SMA的表達，從而影響肝纖維化進展及預后［19］。此外，許多天然抗氧化物如皮素、白藜蘆醇等都能抑制HSC活化，這可能與其激活Nrf2／ARE誘導Ⅱ相抗氧化物酶表達有關，提示在肝纖維化進程中Nrf2的激活可抑制HSC的活化。Wang等［24］也發現通過調節Nrf2通路抑制HO-1的活性可減少肝鐵沉積水平，從而有助于改善肝纖維化及調節肝門靜脈壓。Nrf2缺陷鼠的研究進一步證實了Nrf2或可作為肝纖維化治療的新靶點，Xu等［10］研究發現，Nrf2缺陷鼠對CCl4所致急性肝損傷的修復同正常鼠相比明顯延遲，并伴隨炎癥反應，同時肝纖維化程度的加重及時間延長，炎癥因子IL-1α、TNF-α以及IFN-γ的表達明顯增加。在CCl4介導的慢性肝損傷中，Nrf2缺陷鼠與對照組小鼠相比，肝臟／體重明顯下降，切片的形態計量學顯示纖維化區域明顯增多，這與Nrf2及其下游解毒酶減少，從而對CCl4和其代謝產物的解毒作用減弱有關［10］。

2．6Nrf2-ARE與肝癌 在正常細胞中，Nrf2及其下游基因活化后產生的抗氧化應激作用是細胞抵抗促癌物質、抑制腫瘤生成的重要機制。2-氨基-3-甲基咪唑［4，5－f］喹啉是一種具有致癌和致突變的雜環胺類衍生物，同時作用于野生型鼠和Nrf2缺陷鼠發現，Nrf2缺陷鼠的肝癌發生率明顯高于野生型鼠。一些化學物質可通過激活Nrf2-ARE信號通路或提高Nrf2的表達發揮抗癌作用，石榴是一種具有抗氧化性質的常見水果，可激活Nrf2通路上調其下游抗氧化蛋白及解毒酶的表達，從而降低二乙基亞硝胺誘導的肝癌發生率［25］。因此Nrf2被認為是肝癌化學預防的潛在分子靶點之一。

但Nrf2對腫瘤細胞具有雙重作用，即在正常組織中具有抑制腫瘤形成的作用，但是在腫瘤細胞內Nrf2的異?；罨瘏s具有促腫瘤細胞增殖、增強腫瘤細胞對化療藥物耐受性的作用。tBHQ可激活小鼠肝癌細胞Hepa-1中的Nrf2-ARE通路，導致抗凋亡Bcl-xL蛋白表達增加，下調凋亡基因Bax的表達以及caspase 3／7的活性，同時細胞對藥物的耐藥性增加、腫瘤細胞凋亡減少；且siRNA Nrf2和過表達處理后可分別減少和增加Bcl-xL基因的表達［26］。Bao等［27］研究了Nrf2耐藥的可能機制，順鉑可誘導人卵巢癌細胞株A2780形成自噬小體，同時上調自噬相關基因Atg3、Atg6、Atg1的表達，達到抗腫瘤的目的。將A2780順鉑抗性細胞的Nrf2敲除后，細胞內Atg3、Atg6、Atg12、p62 mRNA及蛋白水平均降低，其對順鉑的敏感性也增強；而用3-甲基腺嘌呤或beclin 1（自噬抑制劑）siRNA處理A2780順鉑抗性細胞后，順鉑誘導腫瘤細胞凋亡作用增強，表明抑制細胞自噬作用后，抗性細胞的耐藥性降低，對順鉑作用更敏感。Bao等［27］的研究提示Nrf2可能是自噬相關基因的上游，可通過自噬來調節順鉑的耐藥性。

上述研究提示，Nrf2雖然有保護細胞的作用，卻也增加了腫瘤細胞對化療藥物的抵抗。

3　結論

氧化應激是體內許多疾病發生發展的重要因素，而Nrf2-ARE通道在誘導各種解毒酶的表達對抗氧化應激損傷方面的意義重大，可有效降低肝臟氧化應激敏感性，減輕肝臟炎癥和肝纖維化過程，維持肝臟穩定的生理功能。本文綜述了Nrf2-ARE信號通路參與肝臟疾病病理機制的最新研究進展，闡明了Nrf2-ARE通道在肝臟的解毒和抗氧化作用。近期已有研究從Nrf2-ARE通道的角度出發，尋找治療肝臟疾病的藥物，且Nrf2基因敲除小鼠模型的出現加速了這一過程，深入全面地研究這一通路與肝臟疾病的關系，將為臨床治療肝臟疾病提供新的靶點和思路。

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Research progress on Nrf2-ARE signaling pathway involved in liver disease pathological mechanism

CAO Ling-juan1，2，GONG Hui1，2，YAN Miao1，2，LI Huan-de1，2，SUN Li1，2
（1．Dept of Pharmacy and Institute of Clinical Pharmacy＆Pharmacology，the Second Xiangya Hospital，Central South University，Changsha 410011，China；2．School of Pharmaceutical Sciences，Central South University，Changsha 410013，China）

Abstract：Nuclear factor erythroid-2 related factor 2（Nrf2）is an important nuclear transcription factor which protects cells a-gainst oxidative stress injury．Upon exposure to reactive oxygen species（ROS）or electrophilic stress，Nrf2 can translocate into the nucleus，and then bind to the antioxidant response element （ARE），regulating the expression of several antioxidant enzymes and phaseⅡdetoxifying enzymes which aimed at the detoxifica-tion and elimination of harmful exogenous chemicals，resulting in the facilitation of hepatoprotection．Oxidative stress is the com-mon pathogenesis of many liver diseases，while the Nrf2-ARE signaling pathway is extremely important in the prevention and progression of many liver diseases．Nrf2 has more recently been implicated as a new therapeutic target in treating liver diseases．Here，we focus on the most common liver diseases and the devel-opment of these conditions where activation of Nrf2 may alleviate disease progression，so as to provide reference for related re-search in the future．

Key words：Nrf2-ARE signaling pathway；drug-induced liver injury；cholestatic liver disease；non-alcoholic fatty liver dis-ease；alcoholic liver disease；liver fibrosis；liver cancer

作者簡介：曹玲娟（1990－），女，碩士生，研究方向：臨床藥學與藥理學，E-mail：caolingjuan＠126．com；顏 苗（1981－），男，博士，主管藥師，研究方向：臨床藥學與藥理學，通訊作者，Tel：0731-85292099，E-mail：yanmi-aocsu＠126．com

基金項目：國家自然科學基金資助項目（No 81202985）

收稿日期：2015－04－18，修回日期：2015－05－18

文獻標志碼：A

文章編號：1001－1978（2015）08－1057－05

doi：10．3969／j．issn．1001－1978．2015．08．006