以冷凝集素綜合征為首發表現的脾邊緣區淋巴瘤一例

趙麗云

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·個案報告·

以冷凝集素綜合征為首發表現的脾邊緣區淋巴瘤一例

趙麗云

冷凝集素綜合征是由于自身反應性紅細胞凝集及冷誘導因素導致的慢性溶血性貧血性疾病，可分為原發性和繼發性，后者常繼發于惡性B淋巴細胞增生性疾病等。本文報道以冷凝集素綜合征為首發表現的1例脾邊緣區淋巴瘤(SMZL)患者，骨髓像見淋巴系異常增生，以成熟小淋巴細胞為主，可見短絨毛，經3個療程RCHOP-21方案化療后病情好轉。

淋巴瘤,B細胞,邊緣區；貧血,溶血性,自身免疫性

冷凝集素綜合征是由于自身反應性紅細胞凝集及冷誘導因素導致的以慢性溶血性貧血和微循環栓塞為特征的疾病。冷凝集素主要為IgM抗體，在低于31 ℃時作用于自身紅細胞抗原發生可逆性的紅細胞凝集[1]。凝集的紅細胞阻塞微循環引起發紺，并伴有較輕溶血。冷凝集素綜合征可分為原發性和繼發性，前者見于老年人，后者常繼發于惡性B淋巴細胞增生性疾病(Waldenstrome巨球蛋白血癥、淋巴瘤及多發性骨髓瘤等)和某些感染性疾病(支原體肺炎、傳染性單核細胞增多癥等)[1]。本文報道1例以冷凝集素綜合征為首發表現的脾邊緣區淋巴瘤(SMZL)患者，以提高臨床對該病的認識。

1 病例簡介

患者，男，66歲，主因“尿色深黃、手指發紺20年”于2013-06-28入院。既往有高血壓病史?；颊?0年前無誘因出現四肢末梢遇冷后發紺，伴尿色深黃、面色蒼白、乏力，間斷出現醬油色尿，無盜汗、消瘦、發熱、關節肌肉疼痛、皮疹等。外院經“骨髓像、血常規、冷凝集試驗”等檢查診斷為“冷凝集素綜合征”，給予激素治療。后病情好轉，自行停藥。間斷服用“中藥”治療，癥狀間斷發作。3個月前出現消瘦、盜汗，無咳嗽、咳痰、腹痛、腹脹，外院血常規：白細胞計數(WBC)36×109/L，血紅蛋白(Hb)86 g/L，血小板計數(PLT)123×109/L。

查體：血壓150/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),中度貧血貌，無力體型，雙手指末梢、耳垂等部位發紺。皮膚、黏膜未見黃染及出血點、皮疹，周身淺表淋巴結未觸及腫大。雙肺呼吸音清，律齊，腹軟，肝脾未觸及，雙下肢無水腫。

實驗室檢查：室溫時靜脈血有自凝現象。血常規：WBC 47×109/L，Hb 73 g/L，紅細胞計數(RBC)2.1×1012/L，網織紅細胞比例0.16，PLT 188×109/L。冷凝集試驗效價>1∶128?？谷饲虻鞍?Coombs)試驗：直接抗人球蛋白試驗(+)，多特異性抗球蛋白試驗(++)，抗IgG試驗(-)，抗C3試驗(+)，間接抗人球蛋白試驗弱(+)。骨髓像：骨髓增生活躍，粒系和紅系增生減低，淋巴系異常增生，以成熟小淋巴細胞為主，可見短絨毛(見圖1)，大淋巴細胞少見，偶見幼淋巴細胞。巨核細胞形態規則，血小板散在可見，提示慢性淋巴細胞白血病可能。骨髓流式細胞學檢測結果提示CD5(-)、CD10(-)成熟B淋巴細胞淋巴瘤/白血病。骨髓活檢：骨髓有核細胞增生較活躍；可識別粒、紅比例大致正常；粒系以偏成熟階段細胞為主，未見原始細胞增多；紅系以中晚幼紅細胞為主，未見原始細胞增多；巨核細胞數量未見異常，以分葉核為主，部分胞體小，分葉少；淋巴細胞呈散在及小灶性分布，骨髓間質未見明顯纖維化。免疫組化：CD5(+)，CD23(-)，CD3(-)，CD20結節及散在(+)，CD10(-)，CD43少部分(+)，CD56(-)，細胞周期蛋白(-)，CD138散在及小簇(+)，人末端脫氧核苷酸轉移酶(-)，符合邊緣區淋巴瘤(伴漿細胞分化)侵犯骨髓。血免疫固定電泳發現單克隆免疫球蛋白類型IgM-κ。乳酸脫氫酶528 U/L，高于參考值(125～247 U/L)。CD55、CD59、蔗糖溶血試驗及血清酸化試驗均陰性，自身抗體系列陰性。肝腎功能、空腹血糖正常。紅細胞沉降率35 mm/1 h。胸及上腹部CT：右肺中下葉可見2個類圓形高密度結節，邊界欠清，左肺紋理走行自然，肺野清晰，縱隔內未見腫大淋巴結，心臟形態、大小未見異常。腹部B超：脾臟16.5 cm×5.7 cm，內部回聲均勻，脾門靜脈內徑0.9 cm。肝、膽、胰、雙腎、腹膜后淋巴結未見明顯異常。診斷：SMZL(伴漿細胞分化)Ⅳ期B組；冷凝集素綜合征；高血壓不足1級高危。

患者給予沙利度胺50 mg，口服1次/d;RCHOP-21方案(提前1 d利妥昔單抗600 mg，第1天環磷酰胺1.2 g、多柔比星80 mg和長春地辛4 mg，第1～5天潑尼松100 mg)化療，并給予保護心肌、保護胃黏膜、保肝、水化等治療。第1療程結束后第7天，患者出現乏力、食欲差，白細胞計數下降，無發熱、咳嗽等，給予口服中藥及地榆升白片治療，白細胞計數升高至正常。2周后給予RCHOP-21方案第2療程化療，患者未再出現乏力等癥狀。停止治療2周后患者復查一般情況良好，無乏力、盜汗、食欲差等癥狀，體質量增加約2 kg。查體：面色紅潤，四肢末梢發紺明顯減輕。血常規:WBC 7×109/L，Hb 125 g/L，RBC 4.0×1012/L，PLT 213×109/L，網織紅細胞比例0.16。冷凝集試驗效價為1∶128，提示溶血明顯減輕。繼續給予第3療程RCHOP-21方案化療?；颊吣壳耙话闱闆r良好，四肢末梢偶有發涼及發紺，日常生活可自理。

圖1 骨髓像檢查結果示成熟淋巴細胞可見短絨毛(瑞氏染色，×100)

Figure 1 Mature lymphocytes with short downy shown in result of bone marrow examination

2 討論

根據2000年WHO腫瘤分類及診斷標準定義[2]，SMZL是由小淋巴細胞形成的成熟B淋巴細胞腫瘤，腫瘤細胞包圍并取代脾白髓生發中心，破壞濾泡套區并與邊緣區融合。出現在外周血中的腫瘤細胞，稱多毛淋巴細胞，是SMZL的特征性表現[3]，引起脾門淋巴結和骨髓受累。SMZL臨床較為罕見，不足全部淋巴瘤的1%，發病年齡多在50歲以上，男女比例相當[4]。多數患者脾大，可伴有自身免疫性血小板減少、貧血。約1/3的患者出現少量單克隆蛋白，但高黏滯血癥和γ球蛋白血癥少見[1]。本例患者骨髓及外周血中淋巴細胞有明顯短絨毛，支持SMZL的診斷。患者骨髓腫瘤細胞CD138散在及小簇(+)，血免疫固定電泳陽性，提示部分腫瘤細胞向漿細胞轉化，與多種B細胞淋巴瘤的病理表現相同，特別是慢性B淋巴細胞白血病(B-CLL)和濾泡性淋巴瘤[2]。SMZL可引起單克隆免疫球蛋白血癥，若單克隆球蛋白具有自身抗體或冷球蛋白活性，則導致自身免疫現象或冷球蛋白血癥[1]。本例患者出現冷凝集素綜合征時間較早，SMZL發展極緩慢。

SMZL即使累及骨髓，進展也極為緩慢。SMZL對治療其他慢性淋巴細胞白血病有效的常規化療藥物不敏感，但RCHOP-21方案對SMZL合并的冷凝集素綜合征有較好療效。利妥昔單抗可直接與B淋巴細胞膜表面的CD20結合，通過補體介導的細胞毒作用，和抗體依賴的細胞毒作用抑制B細胞增殖并誘導其凋亡，同時干擾T細胞的活化以及調理作用，從而清除B細胞，抑制自身免疫抗體的產生[5-6]。另一方面，利妥昔單抗抗IgG分子與B淋巴細胞形成的免疫復合物能與單核細胞、巨噬細胞等表達Fcγ受體的效應細胞識別并結合，通過掩蔽效應，減少效應細胞對紅細胞的破壞[7]。

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修回日期：2015-06-23)

(本文編輯：吳立波)

Splenic Marginal Zone Lymphoma With Cold-agglutination Syndrome as the First Manifestation:A Case Report

ZHAOLi-yun.

DepartmentofHematology，XingtaiPeople′sHospital，Xingtai054000,China

Cold-agglutination syndrome is chronic hemolytic anemia induced by autoreactive agglutination of red cells and cold-induced factors.The disease can be primary and secondary,and it is always secondary to malignant proliferation of B-lymphocyte.This article made a case report of a patient with splenic marginal zone lymphoma(SMZL) and cold-agglutination syndrome as the first manifestation.Abnormal dysplasia in lymph was noted in the myelography of the patient,with mainly mature and small lymphocytes,and short down was observed.The condition improved after three courses of treatment by RCHOP-21 regimen.

Lymphoma,B-Cell,marginal zone；Anemia,hemolytic,autoimmune

054000河北省邢臺市人民醫院血液科

趙麗云,054000河北省邢臺市人民醫院科室血液科；E-mail：datelili@163.com

R 733.4

D

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.23.027

2014-11-28；

趙麗云.以冷凝集素綜合征為首發表現的脾邊緣區淋巴瘤一例[J].中國全科醫學，2015，18(23)：2860-2861.[www.chinagp.net]

Zhao LY.Splenic marginal zone lymphoma with cold-agglutination syndrome as the first manifestation:a case report[J].Chinese General Practice，2015，18(23)：2860-2861.