癌癥轉移分子機制概論

王 任

（鐵道警察學院公共基礎教研部 河南鄭州 450053）

癌癥轉移分子機制概論

王 任

（鐵道警察學院公共基礎教研部 河南鄭州 450053）

癌癥造成的死亡90%是由轉移引起的，通常人們認為癌癥的轉移經歷上皮-間充質轉化（EMT）使其獲得干細胞樣特性，從而使干細胞概念和EMT聯系起來。但是轉移灶為什么又經歷間充質-上皮轉化（MET）過程？MET對轉移是必須的嗎？在這里，我們闡述兩種重要的癌癥轉移機制：可塑型和基因型。這兩種模型能解釋臨床有關癌癥治療耐藥、轉移傾向、休眠等問題，為臨床攻克癌癥提供理論基礎。

可塑型 基因型 上皮-間充質轉化 間充質-上皮轉化

癌癥轉移是指癌細胞從初始的發病部位通過人體內原發病灶直接蔓延周邊組織器官、血液循環、淋巴循環、種植性轉移等途徑被移動到體內其他器官部位并不斷生長發展，癌細胞轉移至新的部位后初期一般沒有臨床癥狀，不易被檢測發現，逐步長成的腫瘤類型一般同初始部位的腫瘤相同，整個過程在醫學上定義為轉移，是臨床上惡性腫瘤的重要特征之一。轉移癌的形成和成長是一個多因素的復雜過程，新生癌細胞的活躍性和耐藥性更強，老年患者群體常見的臨床表現有肺癌腦轉移、肺癌骨轉移、肺癌肝轉移、肺癌腎上腺轉移、肺癌心臟轉移等。同時癌癥轉移并不一定都發生在癌癥晚期，在中早期都有臨床發現，令人防不勝防。探究癌細胞轉移的分子機制，可以為臨床攻克癌癥提供醫學理論基礎。

1.轉移路徑

遠端轉移最重要的步驟是通過血管散播，然后在其他組織和器官形成克隆。眾所周知，低分化的癌癥惡性程度高，相較于分化程度完全的癌癥有更高的浸潤和轉移能力。而分化程度高的癌癥似乎不具有散播的能力，然而它還是實現了轉移。目前有兩個學說解釋癌癥的轉移方式：可塑性和基因型［1］。

基于臨床樣本的病理觀察和分析，對于可塑性轉移最好的解釋就是分化程度高的癌細胞通過短暫的EMT-MET過程實現了轉移。以可塑性為轉移特征的癌癥分化比較完全，原位癌組織高度異質性，他們先經過上皮間充質轉化而具備了浸潤、散播、種植的能力。到達遠端組織后，為了形成克隆和大的轉移灶，會經歷間充質上皮的轉換過程。因此，這一類型的最大特點就是高度可塑性，而這一過程很大從程度上受外界環境的誘導和調節，使腫瘤細胞具有了表型上的變化而非基因組水平的改變［2］。

不管原位癌的分化程度怎樣，基因型轉移灶通常分化程度較低，遠端定植的癌細胞不需要再分化或輕微再分化就能形成大的轉移灶，癌細胞呈現永久的不可逆的EMT-干細胞樣狀態。這種狀態是自身基因組改變引起的。

2.I型可塑性

2.1分子基礎

此類型癌癥轉移的最重要特征是：EMT的發生是瞬時可逆的，那么它的分子基礎是什么讓癌細胞具有高的可塑性從而適應不同環境？這一進程是如果控制的？近期的研究結果發現一些microRNAs參與調解EMT過程。比如miR-200家族，能強烈誘導EMT的ZEB家族能抑制miR-200家族的表達，而miR-200家族又能抑制ZEB家族的轉錄，他們形成ZEB-miR-200反饋環以調節EMT進程。miR-200家族不光直接調節ZEB家族的轉錄，還能直接調控干性因子和干性相關上皮調節因子BIM-1和 SUZ12的表達。這一發現對臨床現象的解釋是意義深遠的。ZEB1能強烈誘導癌細胞的浸潤和轉移，在許多癌中都高表達并且跟預后不好相關。更有趣的是，miR-200家族在一些癌中也高表達，比如卵巢癌，子宮內膜癌和前列腺癌，它的表達水平和預后不好也呈正相關。這一矛盾現在有了很好的解釋：盡管miR-200家族的下調促進癌細胞的散播，而它的表達能誘導MET的發生，而MET能促進散播的癌細胞從微小的轉移灶長成大的轉移灶。

除了ZEB家族外，另一個誘導EMT發生的因子是SNAL1，但是它的負調控因子不是miR-200而是miR-34家族，它們形成SNAL-miR-34反饋環，SNAL1抑制miR-34的表達，而miR-34能抑制SNAL1的轉錄。SNAL1誘導EMT發生，干細胞樣特性和耐藥。miR-34家族促進MET進程，誘導細胞分化和化療敏感性。

到目前為止，科學家們在EMT發生的外因和內因方面都有很多的研究，而對調控MET過程的miR-200和miR-34家族的研究甚少。近來，有研究發現p53調節這兩個miRNAs家族的表達。眾所周知，野生型的p53是一個非常重要的腫瘤抑制因子，那么也就意味著它調節細胞可塑性也必須是野生型的，換言之，擁有突變的p53的癌細胞會更多的處于間充質和干細胞樣狀態？我們發現結直腸癌患者的mir-34基因失活并且p53突變，很有力的證實了以上假設。然而，我們也發現很多分化完全的上皮樣癌癥的p53也有突變，這說明p53突變對EMT和干性狀態的轉變是必要但非充分的條件。

2.2轉移灶再分化的必要性

我們之前說過分化完全的癌癥發生短暫的EMT-MET是它轉移的驅動力。腫瘤的增殖和轉移是兩個互斥事件，有研究發現在發生EMT的結直腸癌中，Ki67表達量很低，而在分化完全的癌組織部位腫瘤細胞增殖異常活躍，因此癌細胞發生MET是它克服EMT引起的細胞周期停滯所必須的。比如在循環中的腫瘤細胞（CTCs）和散播中的腫瘤細胞（DTCs）細胞周期為G0/G1期，有干細胞樣特性，細胞為靜息狀態。細胞周期停滯的情況在侵襲樣的腫瘤細胞中也有發現，對上皮來源的腫瘤細胞加TGF-β（強烈誘導EMT）刺激后，細胞增殖減慢細胞周期停滯，同時ZEB1表達上調。另外有證據顯示SNAIL1通過直接抑制cyclin D2的表達阻止細胞周期進程。同時，ZEB2能作用于cyclin D1，誘導RB磷酸化使細胞靜止在G1期。綜上所述，MET的發生是上皮樣癌癥擺脫靜息的干細胞樣狀態，在遠端轉移組織成功定植并形成大的轉移灶的關鍵。

3.II型基因型

此種轉移類型的癌癥的主要特征是分化程度低，那么它的來源是什么？為什么不需要再分化？有兩種可能來解釋此類型的轉移特性。一、原位癌的起始細胞處于未分化狀態，起源于祖細胞或干細胞，稱為固有基因型（intrinsic subtype IIa）。二、原位癌的起始細胞高度分化，但隨著克隆進化過程中基因組突變使腫瘤細胞獲得了間充質—干細胞樣的特性，稱為誘導基因型（induced subtype IIb）。

3.1 固有基因型（intrinsic subtype IIa）

此種類型的癌癥在起始細胞發生突變產生癌癥的同時，轉移也同時發生。臨床上一個強有力的例子就是三陰乳腺癌，它分為化生型和基底樣-緊密連接蛋白低表達型，是一種高侵襲性乳腺癌，癌細胞增殖旺盛，對化療不敏感，復發幾率極高。通過基因分析發現，它內部有強烈驅動EMT發生的基因表達，如SLUG，ZEB1，CD133和BMI1，而EMT的負調控因子miR-200低表達，大量的癌細胞表達乳腺癌干細胞標志物CD44+CD24low。不同亞型的三陰乳腺癌來源肯定不同，但究竟哪個階段的祖細胞或干細胞發生突變導致不同亞型的三陰乳腺癌的發生目前尚不明確［3］。

3.2 誘導基因型（induced subtype IIb）

此種類型多發生于一些分化完全的癌癥，在放化療作用下，某些癌細胞在基因組水平發生突變，使它后天獲得了分化程度低、耐藥、高轉移的特性。以乳腺癌為例，臨床上發現乳腺癌病人經過一段時間（通常三個月）治療后，一旦復發，復發灶癌細胞就表現為EMT、干細胞樣（CD44+CD24low）、耐藥和高侵襲的特性。可見放化療促使了誘導型癌細胞的產生，它的特征跟固有基因型極為類似。那么由此產生一個問題，為什么誘導型的癌細胞不再次通過MET回到分化狀態而是維持間充質樣進而發展成大的轉移灶呢？一個合理的解釋是，癌細胞的基因組突變使它既獲得了重要的間充質—干細胞樣的特性（耐藥和自我更新），同時又維持了快速增殖的能力。從這個層面上講，再分化就不可能和沒必要了。

結語

兩個學說對于癌癥轉移機制的分析只是理想化的模型，事實上，在臨床上對于具體病例不能完全套用某個模型來解釋，往往是交錯存在只是某種機制占主導地位。但是對轉移機制的梳理又是迫切和必要的，他能幫助我們理清思路，及時更正治療策略。對于基礎研究而言，有突破性的假說幫助我們指明科研方向，方便對分子機制進行更深入的研究。

［1］伊日貴.腫瘤侵襲轉移機制研究進展［J］.中華實用診斷與治療雜志. 2014（10）

［2］陳祖兵.肝細胞癌遺傳特性的研究現況［J］.實用醫學雜志.2001（09）

［3］孫意.肝細胞癌發生的分子機理［J］.國外醫學（生理、病理科學與臨床分冊）.2001（02）

Brief Review of Tumor Metastasis

plasticity type genetic typeEMT；MET；

Metastasis is the leading cause of tumor related death.Mostly，people think that tumor metastasis undergo an epithelial-mesenchymal transition（EMT）to get stem cell-like phenotype.However，why subsequent metastases undergo mesenchymal-epithelial transition（MET）process？Is MET essential to metastasis？Here，we briefly review two principle types of metastatic progression：plasticity type and genetic type，which are account for chemoresistance，metastatic tropism and dormancy，and imply perspectives on treatment strategies against tumor metastasis.