T2DM患者下肢動脈病變與細胞間黏附分子-1及胰島素抵抗的相關性研究

王怡　張美喜　張芳　王銳

T2DM患者下肢動脈病變與細胞間黏附分子-1及胰島素抵抗的相關性研究

王怡張美喜張芳王銳

【摘要】目的探討2型糖尿病( T2DM)患者下肢動脈病變與細胞間黏附分子-1( ICAM-1)及胰島素抵抗的關系。方法T2DM患者196例，根據下肢動脈病變的判斷標準，將其中伴有下肢動脈病變的124例患者作為病例組，不伴有下肢動脈病變的72例患者作為對照組，采用彩色多普勒超聲對確診的T2DM患者下肢血管進行檢測，并測定其身高、腰圍、臀圍及血壓，檢測血糖、血脂及ICAM-1。結果T2DM下肢病變者的年齡、腰/臀比、胰島素抵抗指數( HOMA-IR)、SBP、總膽固醇及ICAM-1明顯高于無下肢病變者( P＜0．05)。單因素分析顯示，T2DM患者年齡、腰/臀比、HOMA-IR、SBP、TC及ICAM-1水平與下肢動脈病變的發生有關;多因素分析顯示HOMA-IR及ICAM-1水平是T2DM患者下肢動脈病變的獨立危險因素。結論HOMA-IR及ICAM-1水平與T2DM下肢動脈病變有密切相關性。

【關鍵詞】下肢動脈病變;細胞間黏附分子-1;胰島素抵抗

作者單位: 066000河北省秦皇島市第一醫院超聲二科(王怡、王芳)，內分泌科(王銳) ;河北省秦皇島市中醫醫院超聲科(張美喜)

糖尿病下肢動脈病變屬于動脈硬化性疾病，是2型糖尿病( T2DM)主要的慢性并發癥之一，其患病率較非糖尿病者高20倍，嚴重影響患者生活質量，是導致糖尿病足病、壞疽，甚至截肢的主要原因，給患者及社會帶來嚴重的經濟負擔。而患者一旦出現靜息痛、間歇性跛行乃至缺血性壞疽等下肢缺血的臨床癥狀，治療困難，預后差，因此，明確糖尿病下肢動脈病變危險因素，及早發現、治療意義重大。目前T2DM引起大血管病變的機制尚未完全闡明，其發生與多種因素有關，目前已知可能的因素有吸煙、大量飲酒、體力運動減少、肥胖、高血壓、血脂異常等，近年來逐漸形成的炎癥學說認為，炎性因子引起的血管內皮炎性反應可能在糖尿病尤其是血管病變的發生、發展中具有重要作用，但以上研究結果不盡一致。胰島素抵抗( IR)是T2DM的始動因子及主要病理生理缺陷，是動脈粥樣硬化的發病機制之一。近年研究顯示，細胞間黏附分子-1( intercellular adhesion moleeule-1，ICAM-1)是反映內皮功能障礙的標志物，黏附分子所介導白細胞粘附和遷移是動脈粥樣硬化的最早期病理改變，可能是大血管病變的基本環節［1］。我們對196例T2DM患者胰島素抵抗、ICAM-1水平及其他相關指標進行檢測，探討其與T2DM下肢大血管病變的關系，報告如下。

1　資料與方法

1．1一般資料2008年3月至2013年3月秦皇島市第一醫院內分泌科門診及病房就診的T2DM患者196例，男138例，女58例;平均年齡( 60±12)歲。診斷符合1999年WHO糖尿病診斷及分類標準，并排除: ( 1)糖尿病相關的其他內分泌疾病及糖尿病急性并發癥; ( 2)感染性疾病; ( 3)惡性腫瘤; ( 4)自身免疫性疾病; ( 5)伴有血液系統疾病; ( 6)嚴重肝腎功能不全等; ( 7)頸動脈內膜切除及(或)頸動脈狹窄支架腔內置入術病史。根據動脈硬化標準，將其中伴有下肢動脈病變的患者作為病例組，不伴有下肢動脈病變的患者作為對照組。病例組124例，男83例，女41例;平均年齡( 64±10)歲，對照組72例，男55例，女17 例;平均年齡( 59±12)歲。2組臨床及檢測指標比較，差異無統計學意義( P＜0．05)。見表1。

表1　2組臨床及檢測指標比較　珋x±s

1．2方法

1．2．1血壓、腰圍、臀圍的檢測:患者血壓測量前半小時避免吸煙、飲用含咖啡因的飲料及劇烈運動，患者先靜坐休息5 min后，測量3次坐位血壓，取平均值。清晨7∶00～8∶00空腹測量腰圍、臀圍2次，取平均值，計

算腰/臀比。以上檢測均由專人進行。

1．2．2下肢血管超聲檢測:采用飛利浦IU22彩色多譜勒超聲診斷儀，患者取仰臥位，探查患者雙側股動脈、腘動脈、脛動脈、足背動脈，測量內膜厚度、血管內徑，檢測血流頻譜、血流峰值流速等。

1．2．3實驗室檢:患者禁食12 h，次日清晨空腹抽取靜脈血，用改良的己糖激酶法檢測空腹血糖( FBG)空及餐后2 h血糖( 2hPBG) ;酶法日立7170A全自動生化分析儀檢測三酰甘油( TG)、總膽固醇( TC)、高密度脂蛋白膽固醇( HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇( LDLC) ; ELISA法、美國USCNLIFE公司提供的試劑盒及美國BIO-RAD680型全自動酶標儀檢測細胞間黏附分子-1 ( ICAM-1)。計算胰島素抵抗指數( HOMA-IR) = ( TI×FPG) /22．5。

1．2．4下肢動脈病變的診斷標準［2］:①動脈內膜厚度≥1 mm;②內膜不厚但回聲增強;③斑塊(單發、多發、彌漫) ;④狹窄。根據以上標準評價病變程度:①無上述情況者為無血管病變;②符合一種情況者為輕度血管;③兩種為中度;④三種及以上者為重度。

1．3統計學分析應用SPSS 13．0統計軟件，計量資料以珋x±s表示，采用t檢驗和q檢驗，計數資料采用χ2檢驗;單因素分析采用Pearson相關分析，多因素分析采用logistic回歸分析，P＜0．05為差異有統計學意義。

2　結果

2．1下肢動脈病變與各指標相關性分析患者的年齡( r = 0．476，P = 0．000)、SBP( r = 0．458，P = 0．000)、腰/臀比( r =0．488，P =0．000)、胰島素抵抗指數( HOMA-IR) ( r = 0．377，P = 0．000)、TC( r = 0．334，P =0．000、ICAM-1( r =0．386，P =0．000)水與下肢動脈病變呈正相關( P＜0．01)，患者性別比、舒張壓、FBG、FINS、TG、HDL-C、LDL-C與下肢動脈病變無明顯關系( P＞0．05)。

2．2不同程度下肢動脈病變組HOMA-IR及sICAM-1比較對124例下肢血管病變者按多普勒超聲不同表現分為輕度血管病變組33例，中度血管病變組56例，重度血管病變組35例。3組HOMA-IR及sICAM-1比較，中度病變組HOMA-IR及sICAM-1較輕度病變組增高( P＜0．05)，重度病變組HOMA-IR及sICAM-1較輕度病變組增高( P＜0．01)，重度病變組HOMAIR及sICAM-1較中度病變組增高( P＜0．01)。見表2。

2．3下肢動脈病變與各指標Logistic回歸分析多因素分析以是否伴有下肢動脈病變為因變量，將年齡、性別比、腰/臀比、BP、FBP、2 hFBG、FINS、HOMA-IR以及TG、TC、sICAM-1等因素作為自變量，引入Logistic回歸模型進行Logistic回歸分析。按α=0．05的顯著性水準，sICAM-1及HOMA-IR進入了Logistic回歸方程。說明sICAM-1水平及HOMA-IR增高是2型糖尿病頸動脈病變的獨立危險因素。見表3。

表2　不同程度下肢動脈病變組HOMA-IR及sICAM-1比較

表3　下肢動脈病變與各指標Logistic回歸分析

3　討論

糖尿病下肢動脈病變是糖尿病慢性并發癥之一，其病理改變為動脈粥樣硬化，病變早期常無癥狀，主要是血管內膜不規則增厚、粥樣硬化斑塊形成，管壁順應性降低，進而致管腔進一步狹窄，繼發血栓形成、閉塞，可導致足部壞疽，治療困難，多需要截肢，給患者造成極大痛苦。因此，早期預防下肢動脈病變具有重要意義。

IR是T2DM和動脈粥樣硬化發病的重要病理生理基礎，在眾多血管疾病的發生、發展中處于核心地位。IR是指胰島素在促進機體對葡萄糖攝取和利用方面受損，使機體對胰島素產生抵抗，自我調節機制使其胰島B細胞分泌比正常情況多幾倍甚至十幾倍的胰島素以使血糖維持在一個較正常的水平，也就是高胰島素血癥。目前常以HOMA-IR作為評估IR程度的常用指標，HOMA-IR越高，胰島素敏感性越低，胰島素抵抗也就越嚴重。許多研究表明，T2DM合并大血管病變的患者存在血漿胰島素水平增高和胰島素敏感性的減低［3］，Steven等［4］的前瞻性研究顯示，T2DM患者動脈粥樣硬化的亞臨床表現隨IR指數增高而表現更加明顯，而IR指數相對低的患者則表現不明顯。本研究單因素分析中表明，下肢動脈病變組HOMA-IR較無下肢動脈病變組明顯增高( P＜0．01)，差異有統計學意義;根據下肢動脈病變程度不同進行分組比較，隨著下肢動脈病變程度的加重，HOMA-IR逐漸增加，各組間比較差異有統計學意義( P＜0．05)。多因素分析顯示HOMA-IR是T2DM患者下肢動脈病變的獨立危險因素，與Steven等［4］研究一致。胰島素作用敏

感或無抵抗的狀態下，能夠使血小板對前列環素敏感，延緩動脈病變，胰島素可以拮抗抑血小板的活性，IR可通過多種方式導致糖尿病動脈粥樣硬化的發生。高胰島素血癥可通過自身的生長刺激作用和刺激其他生長因子而刺激動脈平滑肌及結締組織增生，加速血管粥樣硬化［5］。此外IR可以緩慢、輕微地開啟機體的免疫系統，使機體處于低程度的應激狀態，誘發機體出現持續、輕微的慢性炎癥，從而引起動脈粥樣硬化［6］。

ICAM-1屬于免疫球蛋白超家族成員，是一種跨膜的單鏈糖蛋白，血管內皮細胞、白細胞、上皮細胞等多種細胞可以表達ICAM-1，而其中最強的是血管內皮細胞。sICAM-1是由表達于細胞表面的ICAM-1脫落入血液而成。ICAM-1的量可通過測定sICAM-1的濃度間接反映。動物研究顯示，糖尿病大鼠血清中ICAM-1水平較之于健康大鼠明顯增高［7］。Altannavch等［8］研究表明，高血糖可以使內皮細胞活化，細胞黏附分子增加，細胞間的黏附作用增強。在正常情況下ICAM-1僅有低水平表達，在受到刺激后增多。糖尿病大血管病變患者血ICAM-1增高可能是由于慢性糖尿病狀態時，高血糖、胰島素敏感性降低及胰島素抵抗等所致的血壓增高、血清CRP增高、血管內皮損傷等原因所致。Tang等［9］的研究提示，ICAM-1是冠狀動脈粥樣硬化的生化標記物。Smith等［10］進行為期5年的前瞻性研究發現，在無大血管病變、高血壓、腎衰等并發癥的28 例T2DM患者中，最終有11例患者發展成大血管病變并且發生大血管病變的患者sICAM-1水平較無大血管病變者顯著增高，表明sICAM-1是促進T2DM患者大血管病變的重要因素，血sICAM-1水平可預測其大血管并發癥的發生。本研究單因素分析顯示，T2DM合并下肢動脈病變組sICAM-1水平低于無合并下肢動脈病變組。根據下肢動脈病變程度不同進行分組比較，隨著下肢動脈病變程度的加重，sICAM-1水平逐漸增加，各組間比較差異有統計學意義( P＜0．05)。以下肢動脈病變有無為應變量，行多因素回歸分析顯示，sICAM-1進入回歸方程，sICAM-1水平為T2DM大血管病變的獨立危險因素，與Smith等［10］研究相一致。細胞黏附分子在活性內皮細胞上的表達是循環白細胞聚集、浸潤引起局部組織損傷和炎性反應的關鍵。sICAM-1可以粘合內皮細胞與單核細胞，產生各種細胞趨化因子，表達更多的細胞炎性因子，使大量的單核細胞進入斑塊，對動脈病變的發生和發展起到促進作用［11］。血循環中黏附分子的量與斑塊局部黏附分子量有很強的相關性，血循環中黏附分子量的水平可以較好地反映局部斑塊處黏附分子的水平。而許多研究表明，在破裂的動脈斑塊處，細胞黏附分子表達增多，使更多的白細胞在血管壁上滾動、黏附并穿過內皮細胞進入內皮下，導致斑塊不穩定［12］。可見ICAM-1與下肢動脈硬化斑塊的形成及斑塊的穩定性均有關，間接反映出糖尿病患者下肢動脈粥樣硬化的嚴重程度，可能會成為預測糖尿病患者血管病變的有效因子。

總之，本研究顯示，T2DM患者的下肢動脈病變與其年齡、腰/臀比、HOMA-IR、SBP、TC及ICAM-1水平有關，ICAM-1增高以及IR可能是其下肢動脈病變的獨立危險因素。因此，T2DM積極控制體重、控制血糖、有效降壓、降脂、有效減輕胰島素抵抗對于延緩患者下肢血管病變可能有所幫助，同時，臨床上對患者測定血清ICAM-1可能有助于早期預測糖尿病大血管病變的發生與發展。

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·論著·

收稿日期:( 2014－09－16)

通訊作者:王銳，066000河北省秦皇島市第一醫院內分泌科; E-mail: sljwr@163．com

doi:10．3969/j．issn．1002－7386．2015．04．013

【中圖分類號】R 587．1

【文獻標識碼】A

【文章編號】1002－7386( 2015) 04－0519－03