聯(lián)用都梁軟膠囊治療偏頭痛療效Meta分析

黃金路，萬麗麗，郁 靜，周蓉敏，孟祥樂，2，趙 寧，趙，郭 澄

（1．上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院藥劑科，上海 200233； 2．河南中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院藥學部，河南 鄭州450000； 3．山東省濟南歷下區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)科，山東 濟南 250014）

聯(lián)用都梁軟膠囊治療偏頭痛療效Meta分析

黃金路1，萬麗麗1，郁 靜1，周蓉敏1，孟祥樂1，2，趙 寧3，趙1，郭 澄1

（1．上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院藥劑科，上海 200233； 2．河南中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院藥學部，河南 鄭州450000； 3．山東省濟南歷下區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)科，山東 濟南 250014）

目的考察都梁軟膠囊聯(lián)合其他藥物治療偏頭痛的臨床療效。方法檢索中國知網(wǎng)期刊數(shù)據(jù)庫，關(guān)鍵詞“都梁軟膠囊”“頭痛”，檢索時間1999年至2015年，提取符合聯(lián)合用藥治療偏頭痛納入標準的文獻數(shù)據(jù)，運用Revman 5．3版軟件進行Meta分析。結(jié)果共檢索到99條結(jié)果，最終納入6篇文獻。都梁軟膠囊聯(lián)合其他藥物（尼莫地平或氟桂利嗪）治療偏頭痛共258例，對照組247例。Meta分析結(jié)果顯示，都梁軟膠囊聯(lián)合其他藥物能有效治療偏頭痛[OR=0．27，95%CI（0．16，0．44）]，有效率分別為（90．6±2．3）%和（71．3±4．4）%（P＜0．01）。結(jié)論都梁軟膠囊與其他藥物（如尼莫地平、氟桂利嗪等）聯(lián)用治療偏頭痛，能顯著增強臨床療效。

都梁軟膠囊；偏頭痛；鈣通道阻滯劑；氟桂利嗪；尼莫地平

都梁軟膠囊由白芷、川芎2味藥材組方，收錄在 2010年版《中國藥典(二部)》。方中川芎善行血中之氣、祛血中之風，既可活血化瘀，又可行氣止痛[1]。都梁軟膠囊臨床用于祛風散寒、活血通絡(luò)，對風寒頭痛的療效顯著，且對心、肝、腎功能無明顯影響，未見不良反應(yīng)[2]，劑型有軟膠囊、丸劑、滴丸等。目前，治療偏頭痛的藥物有鈣通道拮抗劑如尼莫地平[3-4]、氟桂利嗪[5-6]，β受體阻斷劑如阿羅洛爾[7]等中藥制劑如都梁軟膠囊、鎮(zhèn)腦寧。本研究通過Revman 5．3版軟件分析中藥制劑都梁軟膠囊聯(lián)合其他藥物治療偏頭痛的臨床療效，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）中檢索關(guān)鍵詞“都梁軟膠囊”“頭痛”，檢索時間 2015年 6月 20日。納入標準：隨機對照治療偏頭痛；都梁軟膠囊與其他藥物聯(lián)用治療偏頭痛的臨床療效。剔除標準：重復發(fā)表的文獻；非臨床研究；綜述；報紙文章；單獨使用都梁軟膠囊治療偏頭痛。使用軟件 RevMan 5．3版本（The Cochrane Colaboration，Copenhagen，Denmark）分析數(shù)據(jù)。評價都梁軟膠囊的臨床療效，需要計算治療的患者例數(shù)、比數(shù)比以及相應(yīng)的 95%可信區(qū)間，異質(zhì)性用 I2檢驗來評估。I2≤50%，認為研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；I2＞50%，認為存在異質(zhì)性。P＜0．05為有統(tǒng)計學差異。發(fā)表偏倚性用漏斗圖來評價。

2 結(jié)果與分析

2．1 檢索結(jié)果

納入流程：共檢索到99條結(jié)果，通過閱讀標題和摘要，剔除78條（包括報道性文章、綜述、畢業(yè)論文）；報道為慢性緊張型頭痛（4篇），枕神經(jīng)痛（2篇），高血壓頭痛、額葉腦挫裂傷后頭痛、慢性每日頭痛、風寒頭痛（各1篇）共10篇文獻剔除，初步納入11篇文獻。其中有5篇是單獨應(yīng)用都梁軟膠囊治療偏頭痛的文獻，不符合本研究要求而被剔除，最終納入文獻6篇。

納入文獻基本情況：對符合納入標準的6篇文獻，提取有效數(shù)據(jù)。分組方式均是隨機分組，結(jié)果見表1。

2．2 Meta分析

2．2．1 聯(lián)合其他藥物

納入的6篇文獻中，其中3篇比較了鈣通道阻滯劑（尼莫地平或氟桂利嗪膠囊）和都梁軟膠囊聯(lián)合鈣通道阻滯劑治療偏頭痛的臨床療效；2篇分別比較了谷維素（或鎮(zhèn)腦寧聯(lián)合氟桂利嗪膠囊）與都梁軟膠囊聯(lián)合氟桂利嗪膠囊治療的臨床療效；1篇報道了阿羅洛爾與都梁軟膠囊聯(lián)合治療的臨床療效。聯(lián)合組和對照組治療的有效率分別為（90．6±2．3）%和（71．3±4．4）%（P＜0．01），表明都梁軟膠囊聯(lián)合應(yīng)用其他藥物比對照組臨床治療效果明顯，見圖 1。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各項研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=0，P=0．19）。應(yīng)用固定模型效應(yīng)Meta分析，結(jié)果顯示，都梁軟膠囊聯(lián)合其他藥物能有效治療偏頭痛，有效率顯著高于對照組[P＜0．01，OR=0．27，95%CI（0．16，0．44）]，見圖2。漏斗圖分析顯示這6項研究基本對稱，提示發(fā)表偏倚比較好，見圖3。

2．2．2 聯(lián)合鈣通道阻滯劑

納入研究的6篇文獻中，有5篇報道都梁軟膠囊聯(lián)合鈣通道阻滯劑（尼莫地平或氟桂利嗪膠囊）治療，對照組分別為尼莫地平（2篇）、氟桂利嗪膠囊（1篇）、谷維素或鎮(zhèn)腦寧（各1篇）治療。漏斗圖分析顯示，這5項研究基本對稱，提示發(fā)表偏倚較好，見圖4。

表1 6篇文獻基本情況

圖1 都梁軟膠囊聯(lián)合其他藥物治療臨床療效比較

圖2 都梁軟膠囊+其他治療藥物臨床療效森林圖

圖3 都梁軟膠囊+其他治療藥物臨床療效漏斗圖

尼莫地平：都梁軟膠囊聯(lián)合尼莫地平治療偏頭痛2篇文獻的異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=0%，P=0．51）。應(yīng)用固定模型效應(yīng)Meta分析結(jié)果顯示，都梁軟膠囊聯(lián)合尼莫地平治療能夠有效治療偏頭痛，且與對照組存在統(tǒng)計學差異[P＜0．05，OR=0．31，95%CI（0．12，0．80）]，見圖4。

氟桂利嗪膠囊：1篇文獻報道了都梁軟膠囊聯(lián)合氟桂利嗪膠囊與單用氟桂利嗪膠囊治療的臨床療效，結(jié)果顯示有統(tǒng)計學意義[P=0．01，OR=0．18，95%CI（0．05，0．68）]。2篇文獻報道了都梁軟膠囊聯(lián)合氟桂利嗪膠囊與谷維素（或鎮(zhèn)腦寧）治療的臨床療效，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=0%，P=0．51）。

應(yīng)用固定模型效應(yīng)Meta分析結(jié)果顯示，都梁軟膠囊聯(lián)合鈣通道阻滯劑能有效治療偏頭痛，結(jié)果有統(tǒng)計學意義[P＜0．01，OR=0．18，95%CI（0．06，0．51）]，見圖5。

2．2．3 聯(lián)合阿羅洛爾

1篇文獻報道了都梁軟膠囊聯(lián)合阿羅洛爾與單用阿羅洛爾治療偏頭痛的臨床療效，結(jié)果顯示有統(tǒng)計學意義[P＜0．05，OR=0．4，95%CI（0．16，0．98）]，見圖6。

3 討論

偏頭痛是由于體內(nèi)某些生物活性物質(zhì)含量改變引起的神經(jīng)血管功能障礙，導致的功能性頭痛。偏頭痛的發(fā)病機制主要有3種學說：血管源學說和神經(jīng)源學、三叉神經(jīng)血管學說，其中三叉神經(jīng)血管學說占有很大的比重。三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的激活和敏化導致初級腦功能障礙，從而導致偏頭痛[9]。當血管周圍的三叉神經(jīng)末端受到刺激后，釋放血管活性肽類物質(zhì)如P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽等，使顱內(nèi)痛敏組織過敏，輕微的刺激即可產(chǎn)生劇烈疼痛。另外也有研究發(fā)現(xiàn)，生物活性分子如鈣超載、5-羥色胺、組胺[10]、兒茶酚胺的釋放以及花生四烯酸和血栓烷A2的合成增加會誘發(fā)偏頭痛。而中醫(yī)理論認為，偏頭痛是由風邪阻絡(luò)、氣血瘀滯所致[4]。

都梁軟膠囊是由川芎、白芷組成的純中藥制劑。川芎和白芷具有活血行氣、祛風止痛的功效[11-12]。川芎、白芷提取物可降低大鼠硬腦膜環(huán)氧合酶-2(COX-2)及前列腺素 E2(PGE2)的表達[12]。從川芎中提取的川芎嗪可抑制血小板聚集及5-羥色胺、緩激肽等生物活性物質(zhì)的釋放[6]，可防治腦缺血、改善微循環(huán)、保護血腦屏障、改善血液流變學、保護冠狀動脈以及鎮(zhèn)痛[13]。從白芷提取的香豆素類小分子物質(zhì)、椒毒酚、佛手柑內(nèi)酯、歐前胡素、異歐前胡等具有鎮(zhèn)痛作用[1，6]。二者配伍，可增強鎮(zhèn)痛作用。都梁軟膠囊可有效降低偏頭痛的發(fā)作次數(shù)、疼痛持續(xù)時間及疼痛程度[14-15]。

圖4 都梁軟膠囊+鈣通道阻滯劑臨床療效森林圖

圖5 都梁軟膠囊+鈣通道阻滯劑臨床療效漏斗圖

圖6 都梁軟膠囊+阿羅洛爾治療臨床療效森林圖

偏頭痛患者血及腦脊液鈣離子水平顯著高于對照組，提示鈣離子在其發(fā)生、進展中也起著一定的作用[16]。鈣離子是興奮收縮耦聯(lián)中的主要介質(zhì)，鈣超載可引起血管痙攣，導致血管平滑肌收縮，誘發(fā)組織缺血，從而釋放致痛物質(zhì)，加重偏頭痛。鈣離子拮抗劑可阻斷細胞膜鈣離子通道，有效抑制因鈣離子濃度增加引起的血管收縮和鎮(zhèn)痛物質(zhì)的釋放。尼莫地平和氟桂利嗪都是鈣離子拮抗劑，臨床廣泛應(yīng)用于治療偏頭痛。β腎上腺受體阻滯劑可用預(yù)和治療偏頭痛[17-18]。臨床使用 β受體阻滯劑阿羅洛爾治療偏頭痛效果顯著[7]。因此，都梁軟膠囊聯(lián)合鈣離子阻滯劑（如尼莫地平、氟桂利嗪）或 β受體阻滯劑（如阿羅洛爾）均可增強藥物療效。

Meta分析是通過綜合多個目的相同的研究結(jié)果，以量化結(jié)果來解決臨床實踐中遇到的問題。本研究的Meta分析中森林圖顯示，都梁軟膠囊聯(lián)合應(yīng)用鈣離子阻滯劑（尼莫地平、氟桂利嗪）或β受體阻滯劑（阿羅洛爾）治療偏頭痛的有效率顯著高于對照組。漏斗圖分析顯示基本對稱，提示文獻發(fā)表偏倚性較好，可為都梁軟膠囊聯(lián)合應(yīng)用鈣離子阻滯劑或β受體阻滯劑治療偏頭痛提供依據(jù)。

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Meta Analysis of Clinical Efficacy of Combining Douliang Soft Capsules on Migraine

Huang Jinlu1,Wan Lili1,Yu Jing1,Zhou Rongmin1,Meng Xiangle1，2,Zhao Ning3,Zhao Yun1,Guo Cheng1
(1．Affiliated Sixth People′s Hospital of Shanghai Jiao Tong University,Shanghai,China 200233; 2．The First Affiliated Hospital of Henan College of TCM,Zhengzhou,Henan,China 450000; 3．Jinan Lixia District People′s Hospital,Jinan,Shandong,China 250014)

Objective To explore clinical efficacy of combining Douliang Soft Capsules with others drugs on migraine．Methods Searching CNKI database with typing keywords“Douliang Soft Capsules”and“migraine”from 1999 to June 20th,2015．Data from included publications with the treatment of migraine with combining Douliang Soft Capsules were meta analyzed by Revman 5．3 software．Results 6 pubilications were included from 99 retrieved results．258 cases with migraine were orally given combined therapy with Douliang Soft Capsules and other drugs(nimodipine or flunarizine),while 247 patients as the control group．Meta analysis reveals that combination of Douliang Soft Capsules with other drugs can effectively improve the symptoms of migraine[OR=0．27,95%CI(0．16,0．44)]．The effectiveness was(90．6±2．3)% and (71．3±4．4)%,respectively(P＜0．01)．Conclusion Combination of Douliang Soft Capsules with other drugs(eg．nimodipine,flunarizine,etc)can significantly increases the clinical efficacy in patients with migraine．

Douliang Soft Capsules;migraine;calcium channel blocker;flunarizine;nimodipine

R285.6；R286

A

1006-4931(2015)21-0019-04

黃金路，博士研究生，藥師，研究方向為分子疼痛藥理學，（電子信箱）huanghehjl＠sjtu．edu．cn；趙澄，主任藥師，教授，博士生研究導師，研究方向為臨床藥學，（電子信箱）guoc＠sjtu．edu．cn。

2015-06-17)

上海交通大學“醫(yī)工交叉研究基金”項目，項目編號：YG2014QN08；上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院院級基金資助項目，項目編號：院內(nèi)-1578。