重組人腦利鈉肽對舒張性心力衰竭患者B型腦利鈉肽及C反應蛋白的影響

張愛文，侯瑞田，巨名飛，張 娜，白 云

（1．承德醫學院附屬醫院，河北 承德 067000； 2．河北省胸科醫院，河北 石家莊 050000）

重組人腦利鈉肽對舒張性心力衰竭患者B型腦利鈉肽及C反應蛋白的影響

張愛文1，侯瑞田1，巨名飛1，張 娜1，白 云2

（1．承德醫學院附屬醫院，河北 承德 067000； 2．河北省胸科醫院，河北 石家莊 050000）

目的探討重組人腦利鈉肽(rhBNP)治療舒張性心力衰竭(DHF)的臨床療效及對B型腦利鈉肽（BNP）、C反應蛋白(CRP)水平的影響。方法選取醫院收治的DHF患者190例，據就診日期隨機分為觀察組98例和對照組92例，均給予常規抗心力衰竭治療，觀察組患者加用rhBNP，7 d后行超聲心動圖檢查，并采血檢測BNP和CRP水平，判定臨床療效。結果治療1周后，觀察組超聲心動圖檢查等容舒張時間(IVRT)為（83．5±9．7）ms，E峰減速時間(DT)為（125．7±14．2）ms，顯著低于對照組的（90．4±10．2）ms和（154．6±15．5）ms（P＜0．05），而舒張早期心室充盈血流峰值／舒張晚期血流峰值(E／A)為1．37±0．24，顯著高于對照組的1．10±0．21（P＜0．05）；觀察組治療后的 BNP為（89．2±21．1）pg／mL，CRP為（4．8±1．6）mg／L，明顯低于對照組的（107．2±24．6）pg／mL和（7．3±2．3）mg／L（P＜0．05）；觀察組治療后的心率（HR）為（74．8±13．6）次 ／分，收縮壓（SBP）為（109．5±18．3）mmHg，明顯低于對照組的(80．4±12．0)次／分和（113．3±15．7）mmHg（P＜0．05）；6 min步行距離為（327．4±58．4）m，顯著高于對照組的（295．3±60．1）m（u=3．730，P＜0．01）；兩組患者低血壓、轉氨酶升高等不良反應率比較，差異無統計學意義（2=0．009，P=0．923）；觀察組治療總有效率為92．86%，顯著高于對照組的83．70%（2=3．890，P=0．049）。結論rhBNP治療DHF能有效降低神經內分泌激素和炎性水平，改善心室舒張功能，提高運動耐量，療效顯著，且安全可靠。

舒張性心力衰竭；重組人腦B型利鈉肽；B型腦利鈉肽；C反應蛋白；6 min步行距離

60歲以上老年慢性心力衰竭患者中，40% ～50%為左室射血分數（LVEF）正常或接近正常的舒張性心力衰竭（DHF）患者[1]。DHF患者雖左室射血功能正常，但舒張功能不全仍可導致心排量減少，不能滿足機體組織代謝需要。神經內分泌激素和炎性因子激活與心力衰竭關系密切，血清B型腦利鈉肽(BNP)是由心室分泌的調節心血管系統功能的環狀多肽類激素，在心室容積擴張和壓力負荷增加時水平顯著升高，發揮擴張血管、利尿、利鈉、降低心臟前后負荷、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）興奮等作用。重組人B型腦利鈉肽(rhBNP)是利用重組DNA技術從大腸桿菌中獲得的合成型人類BNP，與內源性BNP具有相同的32個氨基酸序列、空間立體結構及生物活性，在充血性心力衰竭、失代償性心力衰竭、慢性心力衰竭急性發作的治療中療效顯著[2]。筆者觀察了rhBNP治療DHF的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

選取我院心內科2013年1月至2014年6月收治的DHF患者190例，均符合2007年歐洲心臟病學會心力衰竭和超聲協會的診斷標準[3]。納入標準：年齡小于75歲；有頸靜脈充盈、呼吸急促、心動過度、下肢水腫等典型心力衰竭癥狀；LVEF＞50%，左室舒張末期容積指數(LVEDAI)＞97 mL／m2，舒張早期心室充盈血流峰值／舒張晚期血流峰值(E／A)＜1，BNP＞200 pg／mL。排除標準：心源性休克、急性心肌梗死、心瓣膜疾病、肥厚型心肌病、急性冠狀動脈綜合征等疾病；甲狀腺功能亢進；貧血（血紅蛋白低于90 g／L）；肺栓塞，肝、腎功能不全，伴腦血管意外及同時合并收縮性心力衰竭。按就診日期單雙號將190例患者分為觀察組98例和對照組92例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0．05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較[例（%）]

1．2 治療方法

兩組患者均給予降壓、降糖、調脂、吸氧等一般治療，給予血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β-受體阻滯劑、Ca2+通道阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑等，水鈉潴留者給予利尿劑，心動過速或合并心律失常者加服胺碘酮轉復心律。在此基礎上，觀察組患者聯合使用 rhBNP(商品名新活素，成都諾迪康生物制藥有限公司，國藥準字S20050033，規格為每支0．5 mg)，1．5 μg／kg負荷劑量5 min內靜脈注射，再以0．007 5 μg／（kg·min）維持量靜脈泵注72 h，每周用藥總量0．5～1．0 mg，可酌情于第2周使用同樣劑量。

1．3 觀察指標及療效判定標準

采用惠普5500型超聲心動圖儀，探頭頻率2．5 MHz，測量治療前后等容舒張時間(IVRT)、E峰減速時間(DT)、E／A等心室舒張功能指標；治療前后采空腹靜脈血10 mL，分離血漿，-80℃凍存，采用日本HITACHI7170S型全自動生化分析儀測定BNP（酶聯免疫吸附法）、C反應蛋白（CRP，速率散射免疫比濁法），BNP檢測試劑盒購自美國雅培公司，CRP檢測試劑盒購自德國西門子公司。治療期間常規監測心率（HR）、血壓（BP）及血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）等生化指標，記錄藥品不良反應，治療1周后判定臨床療效。參考文獻[4]相關標準判定療效。顯效：癥狀消失，心率、血壓恢復正常，紐約心臟病協會(NYHA)心功能改善2級以上；有效：癥狀體征緩解，但仍有心力衰竭癥狀，心功能改善1級；無效：癥狀、體征無改善或心功能改善不足1級。總有效=顯效+有效。1．4 統計學處理

采用SPSS 17．0統計軟件分析。定量數據經檢驗均符合正態分布，采用 u檢驗；定性數據比較采用 χ2檢驗，單項有序列聯表數據比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗。P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表4。

表2 兩組患者超聲心動圖指標與BNP和CRP濃度比較（）

表2 兩組患者超聲心動圖指標與BNP和CRP濃度比較（）

指標IVRT(ms) u值23．148 16．001 P值＜0．01＜0．01 DT(ms)30．125 21．320＜0．01＜0．01 E／A 17．159 9．483＜0．01＜0．01 BNP（pg／mL）40．208 29．430＜0．01＜0．01 CRP(mg／L)組別觀察組(n=98)對照組(n=92) u值P值觀察組(n=98)對照組(n=92) u值P值觀察組(n=98)對照組(n=92) u值P值觀察組(n=98)對照組(n=92) u值P值觀察組(n=98)對照組(n=92) u值P值治療前118．5±11．4 116．8±12．1 0．995 0．321 203．6±21．3 207．4±18．0 1．331 0．185 0．85±0．18 0．82±0．19 1．116 0．266 275．4±40．7 267．8±46．2 1．200 0．232 12．8±4．6 13．6±4．1 1．267 0．207治療7 d 83．5±9．7 90．4±10．2 4．772＜0．01 125．7±14．2 154．6±15．5 13．375＜0．01 1．37±0．24 1．10±0．21 8．265＜0．01 89．2±21．1 107．2±24．6 5．398＜0．01 4．8±1．6 7．3±2．3 4．781＜0．01 16．261 12．854＜0．01＜0．01

3 討論

DHF是由于舒張期心室主動舒張能力受損，心室肌松弛性和順應性減低，左心室舒張末壓升高，使心室充盈異常和充盈壓升高而造成肺靜脈壓力升高、肺淤血，進而發生的心力衰竭[5]。心力衰竭發生后，機體啟動一系列代償性機制來維持泵血功能，主要表現為交感神經系統及RAAS系統的激活，內皮素、去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ等多種血管活性物質釋放增加，表現為心率加快、血壓升高，治療一般原則包括維持竇性心律、控制血壓、緩解心肌缺血并減輕容量負荷[6]。

心力衰竭患者存在內源性神經系統和炎性細胞因子的異常激活或活化，BNP、N端前體B型腦鈉肽(NT-proBNP)、CRP等生物標志物用于評價 DHF的嚴重程度及預后較敏感、特異[7-8]。BNP主要是由心室肌細胞分泌的由32個氨基酸組成的多肽類心臟激素，具有利尿、利鈉，擴張動脈，拮抗RAAS系統等生物學效應，參與血壓、血容量及鹽平衡的調節[9]。血漿BNP濃度和NYHA心功能分級密切相關，BNP診斷充血性心力衰竭(CHF)的受試者曲線下面積為 0．906(95%置信區間為 0．865～0．946)[10]；BNP在100 pg／mL和200 pg／mL時，對診斷CHF的陽性預測值分別為96%和83%[11]。Meta分析表明，BNP水平較LVEF用于心力衰竭診斷的優勢比為 11．6[12]。同時，心力衰竭時心排量不足，器官組織缺血缺氧造成機體處于應激狀態，細胞因子調節紊亂，炎性因子的過度表達與級聯反應是誘導心肌細胞凋亡、間質纖維化及心臟重塑的重要原因之一[13]。CRP是一種急性時相反應蛋白和重要的促炎因子，也是一種敏感的炎癥和組織損傷標志物。血清CRP水平與心血管病危險性與臨床預后呈正相關[14]。

表3 兩組患者常規監測指標及6 min步行距離比較（）

表3 兩組患者常規監測指標及6 min步行距離比較（）

指標HR(次／分)組別觀察組(n=98)對照組(n=92) u值P值觀察組(n=98)對照組(n=92) u值P值觀察組(n=98)對照組(n=92) u值P值觀察組(n=98)對照組(n=92) u值P值觀察組(n=98)對照組(n=92) u值P值治療前107．5±18．7 110．6±16．4 1．217 0．225 131．9±24．7 128．6±21．6 0．982 0．327 98．1±19．7 93．5±23．6 1．454 0．148 7．8±2．3 8．2±2．5 1．146 0．253 195．7±31．5 203．5±27．5 1．821 0．070治療7 d 74．8±13．6 80．4±12．0 3．014 0．003 109．5±18．3 113．3±15．7 1．539 0．125 103．4±23．2 98．1±25．8 1．402 0．163 8．4±2．6 8．5±2．2 0．287 0．774 327．4±58．4 295．3±60．1 3．730＜0．01 u值14．000 14．254 P值＜0．01＜0．01 SBP(mmHg)7．214 5．496＜0．01＜0．01 SCr（ mol／L）1．724 1．262 0．086 0．209 BUN(mmol／L)1．711 0．287 0．089 0．774 6min步行距離（m）19．649 13．322＜0．01＜0．01

表4 兩組患者治療7 d后臨床療效比較[例（%）]

rhBNP通過增加激活鳥苷酸環化酶而使環磷酸鳥苷(cGMP)濃度增加，cGMP作為第二信使具有強有力的血管舒張并降壓作用[15]；rhBNP可抑制腎素和醛固酮分泌，拮抗RAAS系統，增加腎小球濾過率，抑制近曲小管對鈉的重吸收，其利尿、利鈉作用可減輕體液潴留增加的心臟前負荷；此外還能拮抗內皮素過度分泌引起的心肌細胞纖維化和心肌肥厚，預防心室病理性重構。吳小瀅等[16]報道，在常規治療急性心力衰竭(AHF)基礎上聯合使用rhBNP能明顯改善血流動力學水平，提高心功能，改善臨床癥狀。

本研究結果顯示，觀察組BNP和CRP濃度明顯低于對照組，而反映心室舒張功能的 IVRT，DT，E／A等超聲心動圖指標及HR，SBP等常規指標亦優于對照組，說明 rhBNP能改善心臟功能。本研究中，觀察組臨床總有效率較對照組明顯提高，基于心力衰竭的改善，患者活動耐力明顯增加，治療后6 min步行距離觀察組顯著長于對照組。臨床安全性方面，觀察組有6例出現低血壓癥狀，4例轉氨酶輕度升高，均未做特殊干預。此外，SCr，BUN等指標未因用藥出現明顯大幅波動，表明rhBNP對肝腎功能影響較小，用于DHF的治療安全、可靠。

綜上所述，rhBNP治療DHF能有效降低神經內分泌激素和炎性因子水平，改善心室舒張功能，提高運動耐量，進一步改善臨床療效，且安全可靠。

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Efficacy of Recombinant Human B-type Natriuretic Peptide on B-Type Natriuretic Peptide and C-Reactive Protein of Diastolic Heart Failure Patients

Zhang Aiwen1,Hou Ruitian1,Ju Mingfei1,Zhang Na1,Bai yun2
(1．Affiliated Hospital of Chengde Medical College,Chengde,Hebei,China 067000; 2．Hebei Chest Hospital,Shijiazhuang,Hebei,China 050000)

Objective To observe and explore the efficacy of rhBNP in treatment of DHF and its effects on BNP and CRP．Methods 190 admitted DHF patients were selected and randomized into observation group(98 cases)and control group(92 cases)according to clinical visit odds number．The control group was given conventional anti heart failure treatment,based on this the observation group was added with rhBNP．7 d later,patients were reconducted with ultrasonic beckoning graph examination and blood testing,meanwhile clinical efficacy of 2 groups were determined．Results After 1 week′s treatment,sovolumic relaxation time(IVRT)(83．5±9．7)ms,E peak deceleration time(DT)(125．7±14．2)ms of the observation group were significantly lower than (90．4±10．2)ms,(154．6±15．5)ms of the control group,and early diastolic ventricular filling flow peak to late diastolic peak flow(E／A)1．37±0．24 was significantly higher than the control group′s 1．10±0．21(P＜0．05)．The BNP(89．2±21．1)pg／mL,CRP(4．8±1．6)mg／L of the observation group after treatment were significantly lower than control group′s(107．2±24．6)pg／mL,(7．3±2．3)mg／L(P＜0．05)．The HR(74．8±13．6)times／min, SBP(109．5±18．3)mmHg of the observation group were significantly lower than control group′s(80．4±12．0)times／min, (113．3±15．7)mmHg(P＜0．05),6 min walking quantity(327．4±58．4)m was significantly longer than the control group′s(295．3±60．1)m (u=3．730,P＜0．001);the 2 groups′adverse reaction ratio,such aslow blood pressure,serum transaminase rising had no statistical difference(χ2=0．009,P=0．923)．The overall efficiency ratio of observation group (92．86%)was significantly higher than control group′s(83．70%)(χ2=3．890,P=0．049)．Conclusion rhBNP treatment of DHF can effectively reduce the neuroendocrine hormones and inflammatory level,improve left ventricular diastolic function,improve exercise tolerance,and further improve clinical efficacy,with clinical safety．

diastolic heart failure;recombinant human B-type natriuretic peptide;B-type natriuretic peptide;C-reactive protein;6 minutes walk quantity

R969.4；R977.6

A

1006-4931(2015)21-0047-03

2015-03-30)