利伐沙班致各部位出血的不良反應信號挖掘與分析

王 宇，李文軍，郭 軍，饒友義

（1．四川省綿陽市中心醫院，四川 綿陽 621000； 2．四川大學華西醫院，四川 成都 610041）

利伐沙班致各部位出血的不良反應信號挖掘與分析

王 宇1，李文軍2，郭 軍1，饒友義1

（1．四川省綿陽市中心醫院，四川 綿陽 621000； 2．四川大學華西醫院，四川 成都 610041）

目的通過探討利伐沙班引起的不良反應信號，為臨床合理用藥提供參考。方法采用報告比值比（ROR）法對美國不良事件報告系統（AERS）2013年第1季度至第3季度收集的報告進行分析，找出利伐沙班致各部位出血的相關信號。結果共挖掘出利伐沙班致各部位出血的可疑不良反應危險信號70個，其中部分為藥品說明書尚未提及的新不良反應。結論挖掘出利伐沙班致各部位出血的不良反應相關信號，可為其在臨床合理用藥使用提供依據。

利伐沙班；出血；不良反應信號；數據挖掘

藥物在上市前都要經過一系列療效和安全性的評估性研究，但因用藥療程、觀察時間較短，選取對象的樣本較小，常不包括老人、兒童等特殊人群，很難發現一些遲發的、罕見的藥品不良反應（ADR）。因此通過對上市后藥品的監測，尤其是對藥品不良反應數據的分析，發現ADR信號可彌補藥物臨床研究的不足[1]。利伐沙班為新型口服抗凝藥物，具有起效迅速、無需監測常規凝血指標和便于常規調整劑量等優勢，出血的發生率低于華法林[2-3]，安全性相對較高。目前，利伐沙班在國內的使用非常廣泛，但國內關于其ADR，尤其是針對可引起嚴重不良后果的ADR報道和研究較少。本研究中通過提取和分析美國不良事件報告系統（AERS）的相關數據，對利伐沙班引起各部位出血的ADR信號進行挖掘和分析，為臨床用藥提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1．1 數據來源

來源于AERS收集到的2013年第1季度至第3季度ADR報告。為了保證統計分析時有統一標準，對ADR按藥事管理醫學用語詞典（MedDRA）的首選語（PT）進行編碼。排除名稱不確定和重復的報告，最終得到總的ADR報告數為1 789 122例。通過檢索藥物通用名稱 Rivaroxaban及商品名 Xarelto，得到利伐沙班為首要懷疑藥物的ADR報告11 212例，對其中涉及到各部位出血的ADR再次篩選，排除ADR總數小于3例及出血部位不明確或上報后因信息缺失無法判讀的報告。共得到符合要求的利伐沙班涉及到各部位出血的ADR共1 839例。

1．2 方法選擇

采用報告比值比(ROR)法，具有靈敏度較高、可消除大量偏倚等優點[4]，計算出的 ROR值可以估計危險度[5]。

1．3 檢測標準

使用ROR法時應同時滿足以下條件，則挖掘到的ADR可算作1個信號。其檢測標準：報告數不少于3，否則對于整個信號存在與否的判斷意義不大；ROR 95%置信區間(CI)下限大于1。具體計算見表1及如下公式。

表1 ROR法計算四格表

2 結果

將按所涉及的部位進行分類，共挖掘出70個涉及到各部位出血的ADR信號，見表2。

3 討論

利伐沙班為新型Xa凝血因子抑制劑，已在我國上市。目前，尚無可用的實驗室檢測指標預測其抗凝血效果。另外，若藥物誘發出血事件，無特定解毒劑可減輕及逆轉[6]。探索利伐沙班不良反應發生規律和特點，預防及盡早發現并控制出血有重要意義。相關研究顯示，利伐沙班致各種出血的 ROR值為11．93，χ2值為4 414．78（PRR法）及 13．41（ROR法），95%CI（12．13～14．81），同時研究指出，利伐沙班引起的消化道出血、神經系統出血、血管出血是出血性不良反應信號，在臨床使用過程中應注意[7]。

本研究中發掘出利伐沙班所引起各部位出血的ADR信號共70個，說明這70個ADR的發生可能與利伐沙班的使用有關，表明利伐沙班在使用過程中發生出血性ADR的風險高于背景藥物。這些ADR信號幾乎涉及人體各部位，應引起臨床高度重視。不良反應信號的 ROR值可估計其相對危險度(RR)[5]，故可認為ROR值從一定程度上反映了使用利伐沙班與ADR信號的關系。得到13個中樞神經系統出血的不良反應信號，其中基底節出血的 ROR值為70．53，信號強烈，提示利伐沙班與基底節出血的相關性可能較大。此外，有研究顯示，利伐沙班引起顱內出血與高血壓、腎功能異常、肝功能異常、中風、老年或既往出血傾向等相關[8]，應在用藥前評估患者是否有上述癥狀。消化系統出血相關的不良反應信號中，胃腸道出血、下消化道出血、食管出血的 ROR值分別為20．80，25．19，22．03，提示其與利伐沙班相關性較大。另外，術中出血、切口部位出血、關節血腫、氣管出血、泌尿生殖道出血、腎周血腫 ROR值均較大，顯示其發生與利伐沙班的關系較密切，應引起臨床重視。

表2 利伐沙班引起的各部位出血ADR信號及其強弱

利伐沙班說明書中描述的出血ADR包括血腫、罕見的肌肉出血、胃腸道出血（包括齒齦出血、直腸出血、嘔血）、血尿癥（包括血尿）、生殖道出血（包括月經過多）、低血壓（包括血壓下降、手術引起的低血壓）、鼻出血、關鍵器官（如腦）內出血、腎上腺出血、結膜出血、咯血。排除報道數量小于3例、出血部位不明或報告信息缺失的病例，本研究共得到59個說明書中未列出的ADR信號，對于臨床工作具有重要意義。說明書中未提及的ADR，對于手術及相關操作中利伐沙班引起出血的風險較背景藥物高，這也是對使用該藥的患者應避免受到外傷及創傷性或可能導致創傷操作的原因。說明書中關于月經過多的 ADR報告雖然存在，但其ROR值的95%CI下限小于1，故根據本研究的結果尚不能說明利伐沙班較其他藥物更易引起月經過多，而另外2個ADR，胃潰瘍出血及注射部位出血，因其95%CI的下限值小于1，故不能算作ADR信號。

本研究中未考慮藥物相互作用及疾病本身對安全信號的影響。ROR法雖簡單方便，但若數據庫中不良反應報告的數量很少，則信號挖掘的準確性可能會大大降低，且對聯合用藥分析能力較弱[9]。另有研究認為，定量信號檢測方法產生的ADR信號是基于報告的數量關聯而非生物學關聯[1]，并不代表藥物與 ADR之間必然的因果聯系，需要更進一步研究，包括人工評價和評估加以確定。

本研究中通過對AERS數據庫中利伐沙班導致各部位出血不良反應信號的挖掘，豐富了利伐沙班引起不良反應的種類，為臨床工作提供了支持。

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Signal M ining of Bleeding in Various Parts Caused by Rivaroxaban

Wang Yu1,Li Wenjun2，Guo Jun1,Rao Youyi1
(1．Mianyang Central Hospital，Mianyang,Sichuan,China 621000; 2．Huaxi Hospital of Sichuan University，Chengdu,Sichuan,China 610041)

Objective To mine the ADR signals induced by rivaroxaban,and to provide references for clinical rational drug use．M ethods Report odds ratio method was used to mine the signals from the ADR reports of Adverse Event Reporting System for the United States from first quarter to third quarter in 2013,the signals of bleeding in various parts causing by rivaroxaban were discovered．Results 70 warning signals of bleeding in various parts causing by rivaroxaban were obtained，some of which were the new adverse reactions that are not mentioned by the instructions．Conclusion Mining the ADR signals of bleeding in various parts induced by rivaroxaban can provide references for clinical rational drug use．

rivaroxaban;bleeding;signals of ADR;data mining;

R969.3；R973+.2

A

1006-4931(2015)21-0058-03

王宇，碩士研究生，藥師，研究方向為臨床藥學，(電子信箱)570691906＠qq．com；饒友義，副主任藥師，研究方向為臨床藥學及藥事管理學，本文通訊作者，（電話）0816-2242469。

2015-02-05)