細辛腦注射液與6種常見輸液配伍質(zhì)量及穩(wěn)定性考察

唐 祺，吳 妍，鄧曉媚，杜紅芳，劉 圣

（1．安徽中醫(yī)藥大學，安徽 合肥 230031； 2．安徽省立醫(yī)院，安徽 合肥 230001）

細辛腦注射液與6種常見輸液配伍質(zhì)量及穩(wěn)定性考察

唐 祺1，吳 妍2，鄧曉媚2，杜紅芳1，劉 圣2

（1．安徽中醫(yī)藥大學，安徽 合肥 230031； 2．安徽省立醫(yī)院，安徽 合肥 230001）

目的考察細辛腦注射液用6種輸液調(diào)配后的成品輸液質(zhì)量及穩(wěn)定性。方法模擬細辛腦注射液臨床用量，分別用5%葡萄糖注射液（5%GS）、10%葡萄糖注射液（10%GS）、0．9%氯化鈉注射液（NS）、葡萄糖氯化鈉注射液（GNS）、復方氯化鈉注射液（CoNS）及乳酸鈉林格注射液（SLR）調(diào)配為低、中、高質(zhì)量濃度（0．10，0．16，0．20 g／L）的成品輸液，于室溫（25℃）自然光和避光條件下放置。結果各成品輸液性狀均為無色的澄明液體，8 h內(nèi)無明顯變化；用5%GS，10%GS，NS，GNS，CoNS，SLR調(diào)配的成品輸液pH分別約為5．58，4．70，6．00，5．71，5．94，6．03，8 h內(nèi)無明顯變化；用5%GS調(diào)配的低、中質(zhì)量濃度與用NS或GNS調(diào)配的低質(zhì)量濃度成品輸液每1 mL含10 m及其以上的不溶性微粒數(shù)不超過25粒，含25 m及其以上的不溶性微粒不超過3粒，符合2010年版《中國藥典（一部）》的規(guī)定，且4 h內(nèi)穩(wěn)定，其他各成品輸液不溶性微粒數(shù)均不符合規(guī)定；用5%GS，10%GS，NS，GNS調(diào)配的成品輸液中 -細辛腦含量6 h時相對0 h內(nèi)下降不超過10%，自然光對其含量無明顯影響；各成品輸液于自然光下0～8 h高效液相色譜（HPLC)指紋圖譜相似度約為1， -細辛腦含量下降過程中未檢測到新產(chǎn)物。結論細辛腦注射液適宜用5%GS調(diào)配為低、中質(zhì)量濃度的成品輸液，也可用NS或GNS調(diào)配為低質(zhì)量濃度的成品輸液，室溫、自然光條件下4 h內(nèi)物理和化學性質(zhì)穩(wěn)定。

細辛腦注射液；成品輸液質(zhì)量；不溶性微粒；高效液相色譜法；指紋圖譜

細辛腦注射液主要活性成分為α-細辛腦（2，4，5-三甲氧基-1-丙烯苯），原為石菖蒲、假蒟、胡蘿卜籽等的揮發(fā)油提取物[1-3]，現(xiàn)以人工合成為主[4-5]，臨床主要用于肺炎、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病伴咳嗽、咯痰、喘息等，同時還具有抗癲癇、調(diào)血脂的功效[6-7]。其藥品說明書用法用量為成人1次16～24 mg，兒童1次0．50 mg／kg，用5%葡萄糖注射液（5%GS）或10%葡萄糖注射液（10%GS）調(diào)配為 0．10～0．20 g／L的成品輸液靜脈滴注。但臨床根據(jù)患者病情治療需要，也選用0．9%氯化鈉注射液（NS）作為細辛腦注射液稀釋溶劑，與其藥品說明書用法不完全一致。為提高細辛腦注射液成品輸液質(zhì)量，保障靜脈用藥安全，筆者考察了細辛腦注射液與6種臨床常用輸液配伍的質(zhì)量及其穩(wěn)定性，為規(guī)范其靜脈用藥調(diào)配提供參考。

1 儀器與試藥

LC-2010AHT型島津高效液相色譜(HPLC)儀（紫外檢測器，四元低壓泵，自動進樣器，LabSolutions Version 5．51色譜工作站）；FA2004B型電子天平（上海精科天美科學儀器有限公司）；KQ2200E型數(shù)據(jù)超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）；pHS-3C型電子pH計（上海雷磁儀器廠）；GWF-5JS型微粒分析儀（天河醫(yī)療儀器有限公司）。α-細辛腦對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號為100298-201203，供含量測定用）；細辛腦注射液（桂林南藥股份有限公司，批號為140401，規(guī)格為每支2 mL∶8 mg）；5%GS（安徽豐原藥業(yè)股份有限公司，批號為14080293）；10%GS（安徽豐原藥業(yè)股份有限公司，批號為13091692）；NS（安徽豐原藥業(yè)股份有限公司，批號為14072891）；GNS（安徽豐原藥業(yè)股份有限公司，批號為14061994）；CoNS（安徽豐原藥業(yè)股份有限公司，批號為 14081255）；SLR（中國大冢制藥有限公司，批號為4G70G5）；甲醇為色譜純，水為純化水。

2 方法與結果

2．1 溶液制備

稱取α-細辛腦對照品10．0 mg，精密稱定，置10 mL容量瓶中，用甲醇定容，制備1．00 g／L貯備液，依次稀釋成梯度質(zhì)量濃度（0．02，0．04，0．08，0．12，0．16，0．20，0．24 g／L）的對照品溶液。模擬細辛腦注射液臨床用量，將其溶液分別用5%GS，10%GS，NS，GNS，CoNS及 SLR調(diào)配成質(zhì)量濃度為 0．10，0．16，0．20 g／L的細辛腦低、中、高質(zhì)量濃度成品輸液各2組，分別于室溫自然光和避光條件下放置8 h，備用。

2．2 成品輸液相關指標考察

性狀：觀察室溫自然光與避光條件下0，2，4，6，8 h時各成品輸液的色澤和澄明度，結果所有成品輸液均為無色澄明液體，且8 h內(nèi)無明顯變化。

pH：按2010年版《中國藥典（一部）》附錄“pH測定法”，測定室溫自然光與避光條件下0，2，4，6，8 h時各成品輸液的 pH。不同輸液調(diào)配的成品輸液pH不同，但同一種成品輸液8 h內(nèi)pH無明顯變化。結果見表1。

不溶性微粒：按2010年版《中國藥典（一部）》附錄“不溶性微粒檢查法”測定室溫自然光與避光條件下0，2，4，6，8 h時各成品輸液的不溶性微粒數(shù)[8]，用5%GS調(diào)配的低、中濃度與用NS及 GNS調(diào)配的低濃度成品輸液每1 mL含10 μm及其以上的不溶性微粒不超過25粒，含25 μm及其以上的不溶性微粒不超過3粒，符合規(guī)定，且4 h內(nèi)穩(wěn)定。其他各成品輸液不溶性微粒數(shù)均不符合規(guī)定，詳見表2。

表1 各成品輸液pH（）

表1 各成品輸液pH（）

濃度空白低濃度中濃度高濃度5%GS 5．23 5．44±0．09 5．59±0．05 5．72±0．04 10%GS 3．84 4．47±0．05 4．64±0．06 4．98±0．03 NS 5．91 5．89±0．07 6．00±0．03 6．12±0．06 GNS 5．43 5．55±0．06 5．71±0．09 5．88±0．07 CoNS 5．75 5．89±0．02 5．95±0．07 5．98±0．09 SLR 6．45 6．02±0．04 6．05±0．03 6．08±0．05

表2 成品輸液放置過程中不溶性微粒變化（粒徑 10 m／ 25 m，個／mL）

2．3 主藥含量測定(HPLC法)

2．3．1 色譜條件及系統(tǒng)適用性試驗[9-10]

色譜柱：Intersil ODS-SP C18柱（150 mm×4．6 mm，5 μm）；流動相：甲醇-水（80∶20）；檢測波長：258 nm；流速：0．8 mL／min；柱溫：30℃；進樣量：10 μL。在上述色譜條件下，取α-細辛腦對照品溶液、6種空白輸液和6種成品輸液進樣測定。結果，α-細辛腦出峰時間約為 6．1 min，空白輸液對測定無干擾，色譜圖見圖1。

圖1 高效液相色譜圖

2．3．2 方法學考察

線性關系考察：分別取2．1項下0．02，0．04，0．08，0．12，0．16，0．20，0．24 g／L對照品溶液，按擬訂色譜條件進樣。分別以色譜峰峰面積積分值(Y，A）對 α-細辛腦對照品質(zhì)量濃度(X，g／L）進行線性回歸，得回歸方程 Y=63 683 040．32 X-41 189，r=0．999 9 (n=7)。結果表明，α-細辛腦質(zhì)量濃度在0．02～0．24 g／L范圍內(nèi)與峰面積積分值呈良好線性關系。

精密度試驗：取2．1項下0．02，0．08，0．16 g／L對照品溶液，按擬訂色譜條件各進樣3次。結果的 RSD分別為0．29%，1．01%，1．17%，表明儀器精密度良好。

回收率試驗：精密量取2．1項下1．00 g／L對照品溶液，用甲醇稀釋為0．20 g／L后，分別用5%GS，10%GS，NS，GNS，CoNS及SLR按1∶1比例稀釋為0．10 g／L溶液，模擬輸液條件各測定6次。結果，6種輸液中α-細辛腦平均回收率分別為101．23%，100．12%，100．91%，98．30%，103．49%，98．72%；RSD分別為0．21%，1．10%，0．53%，1．09%，0．73%，1．13%(n=6)。

2．3．3 成品輸液含量測定

取2．1項下成品輸液，按擬訂色譜條件于0，2，4，6，8 h時進樣測定峰面積，將各時間點的峰面積代入工作曲線方程計算含量。結果細辛腦注射液用5%GS，10%GS，NS，GNS調(diào)配后的成品輸液相對含量在6 h內(nèi)下降不超過10%，自然光對其含量無明顯影響，詳見表3。

表3 成品輸液中 -細辛腦含量變化（%）

2．4 成品輸液HPLC指紋圖譜

本試驗中，6種成品輸液均在 0，2，4，6，8 h時取樣，進行HPLC指紋圖譜檢測。結果，每種成品輸液指紋圖譜均無明顯變化。采用“中藥色譜相似度評價系統(tǒng)2004 A版”軟件（國家藥典委員會）進行色譜峰匹配，指紋圖譜以0 h為參照。結果顯示，每種成品輸液的HPLC指紋圖譜相似度在8 h內(nèi)無顯著變化，α-細辛腦含量下降過程中峰形無明顯變化且無新的色譜峰出現(xiàn)，α-細辛腦降解過程中未檢測到新的產(chǎn)物。結果見表4。

表4 6種成品輸液0～8 h時指紋圖譜相似度值

3 討論

3．1 輸液配伍問題

5%GS和10%GS：細辛腦注射液藥品說明書中，用5%GS和10%GS調(diào)配為質(zhì)量濃度0．10～0．20 g／L的成品輸液靜脈滴注。臨床一般用5%GS調(diào)配，有時根據(jù)患者病情也需用NS調(diào)配，調(diào)配的成品輸液質(zhì)量濃度通常約為0．16 g／L。本試驗中，細辛腦注射液用5%GS調(diào)配成低質(zhì)量濃度（0．10 g／L）、中質(zhì)量濃度（0．16 g／L）的成品輸液為無色澄明液體，pH約為5．58，室溫下4 h內(nèi)不溶性微粒數(shù)符合中國藥典的規(guī)定，6 h內(nèi)α-細辛腦相對含量無明顯變化，8 h內(nèi)HPLC指紋圖譜相似度約為1，表明細辛腦注射液用5%GS調(diào)配為低、中質(zhì)量濃度的成品輸液質(zhì)量穩(wěn)定。但與藥品說明書不同的是，用5%GS調(diào)配為高質(zhì)量濃度（0．20 g／L）的成品輸液，不溶性微粒數(shù)不符合中國藥典的規(guī)定，故細辛腦注射液不適宜用5%GS調(diào)配高質(zhì)量濃度的成品輸液；而使用細辛腦注射液用10%GS調(diào)配的各質(zhì)量濃度成品輸液不溶性微粒數(shù)均不符合中國藥典的規(guī)定，臨床應用時不建議用10%GS調(diào)配。臨床細辛腦注射液的不良反應發(fā)生率較高，可能不僅因為其質(zhì)量標準的確定和檢測存在缺陷[11-12]。該藥調(diào)配過程中不適當?shù)妮斠喝軇┻x擇與成品輸液濃度可導致不溶性微粒數(shù)過多，可能是細辛腦注射液的不良反應發(fā)生原因之一。靜脈輸液中不溶性微粒過多會造成局部血管堵塞，供血不足，產(chǎn)生靜脈炎和水腫、肉牙腫、過敏反應、熱原樣反應等[13]，故細辛腦注射液調(diào)配后成品輸液質(zhì)量及其穩(wěn)定性應引起足夠重視。

NS和GNS：細辛腦注射液用NS和GNS調(diào)配為低質(zhì)量濃度（0．10 g／L）成品輸液，其性狀為無色澄明液體，pH分別約為6．00和5．71，室溫下4 h內(nèi)不溶性微粒數(shù)符合中國藥典的規(guī)定，6 h內(nèi)α-細辛腦含量無明顯變化，8 h內(nèi)指紋圖譜相似度約為1。表明臨床可根據(jù)患者病情需要用NS和GNS調(diào)配細辛腦注射液，但成品輸液適宜為低質(zhì)量濃度（0．10 g／L）。

CoNS和SLR：細辛腦注射液用CoNS和SLR調(diào)配，成品輸液不溶性微粒數(shù)不符合中國藥典的規(guī)定，且α-細辛腦相對含量短時間內(nèi)降解超過10%，穩(wěn)定性較差。根據(jù)2005年版《藥品注射劑使用指南》相關規(guī)定，在靜脈注射液中大于10%的有效成分被分解，則認為該藥品與輸液不宜配伍。

3．2 影響成品輸液質(zhì)量和穩(wěn)定性的因素

細辛腦注射液主要活性成分α-細辛腦為弱堿性物質(zhì)，對高溫、酸、光均不穩(wěn)定[1]。細辛腦注射液與6種輸液調(diào)配后成品輸液不溶性微粒普遍偏多，不僅與成品輸液濃度相關，還與 α-細辛腦的自身性質(zhì)及輸液的pH相關。藥品用與其pH相差過大的輸液調(diào)配后會導致其析出結晶或產(chǎn)生沉淀[14]，弱堿性的α-細辛腦用偏酸性的輸液調(diào)配后，尤其是10%GS（pH=3．84），很可能會引起成品輸液中不溶性微粒數(shù)增多。同時，輸液與藥品 pH相差過大也會加速α-細辛腦在成品輸液中的降解，在低質(zhì)量濃度成品輸液中，輸液pH對成品輸液穩(wěn)定性的影響更明顯。而α-細辛腦在CoNS和SLR中不穩(wěn)定，則可能與輸液中含較多的離子成分有關。藥品說明書規(guī)定細辛腦注射液應避光貯存，但調(diào)配后的成品輸液無明確要求。本試驗結果表明，室溫自然光和避光條件下，8 h內(nèi)兩組各成品輸液性狀、pH、不溶性微粒數(shù)、α-細辛腦含量、指紋圖譜相似度均無顯著性差異，故細辛腦注射液調(diào)配的成品輸液無須避光貯存。α-細辛腦在降解過程中可能轉(zhuǎn)變?yōu)棣?細辛腦等其他物質(zhì)，且降解物質(zhì)出峰時間不同[15]。本試驗中，指紋圖譜未顯示峰型變化或新的色譜峰出現(xiàn)，未檢測出新產(chǎn)物，降解產(chǎn)物不明，可能因其含量過低，也可能是受本試驗的色譜條件所限。

3．3 臨床應用

細辛腦注射液適宜用5%GS調(diào)配為低、中質(zhì)量濃度的成品輸液，也可用NS或GNS調(diào)配為低質(zhì)量濃度的成品輸液，室溫自然光條件下4 h內(nèi)物理和化學性質(zhì)穩(wěn)定。

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Compatibility and Stability of Asarone Injection Mixed with 6 Kinds of Common Infusions

Tang Qi1,Wu Yan2,Deng Xiaomei2,Du Hongfang1,Liu Sheng2
（1．Anhui University of Chinese Medicine,Anhui,Hefei,China 230031; 2．Anhui Provincial Hospital,Anhui,Hefei,China 230001）

Objective To investigate the compatibility and stability of Asarone Injection mixed with 6 kinds of infusions．Methods The experiment consulted the recommended dosage,Asarone Injection was mixed with 5% glucose injection(5% GS),10% glucose injection (10% GS),0．9% sodium chloride injection(0．9% NS),glucose and sodium chloride injection(GNS),compound sodium chloride injection (CoNS)and sodium lactate Ringer′s injection(SLR)at low,medium and high concentration(0．10,0．16,0．20 mg／mL),and were divided into two different groups,which included in light and avoiding light at room temperature of 25℃．Results The appearance of finished solutions were colorless and clear within 8 h．The pH values in 6 kinds of finished solutions changed little within 8 h,and the pH values were 5．58(5% GS),4．70(10% GS),6．00(NS),5．71(GNS),5．94(CoNS),and 6．03(SLR)．The number of particles of 5% GS at low concentration and of NS and GNS at low concentration were conformed to the standard of Chinese Pharmacopeias within 4 h．The content of α-asarone in 5% GS,10% GS,NS,and GNS decreased less than 10% within 6 h．Fingerprint similarity values of 6 kinds of finished solutions were about 1,and did not changed within 8 h．Conclusion Asarone Injection should be mixed with 5% GS at low or medium concentration,or mixed with NS／GNS at low concentration,which remained physical and chemical stable within 4 h at room temperature and avoiding light．

asarone injection;infusion quality;insoluble particles;HPLC;fingerprint

R285.6；R286

A

1006-4931(2015)21-0096-04

唐祺，男，碩士研究生，研究方向為臨床藥學，（電子信箱）siniandelianyi＠163．com；劉圣，男，主任中藥師，碩士研究生導師，研究方向為中藥制劑和臨床藥學，本文通訊作者，（電話）0551-62284029（電子信箱）lslcclhl＠163．com。

2015-02-05)