不同促排卵方案對多囊卵巢綜合征患者子宮及卵巢血流的影響*

楊麗娟，李潔，王玫，胥杜娟，李冬蘭，胡發明（江西省南昌市生殖醫院，江西南昌330000）

不同促排卵方案對多囊卵巢綜合征患者子宮及卵巢血流的影響*

楊麗娟，李潔，王玫，胥杜娟，李冬蘭，胡發明
（江西省南昌市生殖醫院，江西南昌330000）

摘要：目的探討多囊卵巢綜合征（PCOS）伴不孕患者多種促排卵藥物治療前后子宮及卵巢血流動力學變化。方法對該院行供精人工授精的150例PCOS患者，在自然周期月經的第2～3、16～18和20～25天及不同促排方案[克羅米芬（CC）組、CC+人絕經期促性腺激素（HMG）組、來曲唑（LE）組、LE+HMG組、HMG 組]的人絨毛膜促性腺激素（HCG）注射日行陰道彩色多普勒超聲檢查，測量子宮內膜厚度、形態，內膜血流、子宮和卵巢動脈血流收縮期峰值血流速度（PSV）及阻力指數（RI）等參數，然后對不同月經時間、促排前后、不同促排方案間妊娠組與非妊娠組的相關參數進行比較。結果PCOS患者自然周期子宮、卵巢動脈血流PSV、RI值等無周期性變化；使用促排卵藥物后子宮內膜厚度、子宮內膜A型率、子宮內膜A型血流率、子宮內膜下、卵巢及子宮動脈血流的PSV等明顯增加，子宮內膜下、卵巢及子宮動脈血流的RI明顯降低；5種促排卵方案中，LE+HMG組方案子宮內膜A型血流率、子宮內膜下血流PSV值明顯高于其余4組，且該組的妊娠率最高；妊娠患者HCG注射日子宮內膜下、子宮及卵巢動脈血流PSV明顯高于非妊娠患者，但RI指數則明顯低于非妊娠患者。結論①PCOS患者使用促排卵藥物，使患者恢復排卵的同時亦能改善子宮內膜容受性，其中以LE+ HMG方案最佳；②HCG注射日子宮內膜下、子宮及卵巢動脈血流的改善有助于提高人工授精的成功率。

關鍵詞：多囊卵巢綜合征；促排卵；子宮血流；卵巢血流；超聲

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡期婦女常見的內分泌及代謝紊亂性疾病，育齡期婦女患病率約為5.61%[1]，是無排卵性不孕的主要原因。使用促排卵藥物聯合輔助生殖技術治療后，多數患者能排卵，但妊娠率相對較低，這可能由于PCOS除影響卵泡質量外，也會影響子宮內膜血流[2]。目前，認為陰道彩色多普勒超聲檢查子宮內膜血流可反映子宮內膜容受性。為提高妊娠成功率，指導臨床用藥，本研究對采用多種不同促排卵方案的PCOS患者，用陰道彩色多普勒超聲檢查子宮和卵巢的血流變化，探討不同促排卵藥物對子宮和卵巢血流變化及妊娠結局的影響。

1　資料與方法

1.1研究對象

2011年1月-2014年9月在南昌市生殖醫院行供精人工授精的PCOS患者150例，行不同促排卵方案進行治療，不同促排卵方案PCOS患者的年齡、BMI值比較，差異無統計學意義。PCOS的診斷參照2003年的鹿特丹標準[3]：①稀發排卵或無排卵；②高雄激素的臨床表現或高雄激素血癥；③超聲表現為PCOS。符合上述3項中任何2項者，即可診斷為PCOS。所有患者子宮形態正常。輸卵管造影顯示，雙側輸卵管通暢，男方均為無精子癥患者。

1.2方法

1.2.1分組采用美國GE公司Voluson 730 ProⅤ型彩色多普勒超聲診斷儀（探頭頻率為7 MHz，傘擴角度179°）對150例PCOS患者自然月經周期的第2～3、16～18和20～25天進行監測，本組患者再次月經第3～5天就診，隨機采用以下不同的促排卵方案：①克羅米芬（clomiphene，CC）組，月經第5～9天每日口服CC 50 mg；②CC+人絕經期促性腺激素（human menopausal gonadotropin，HMG）組，月經第5～9天每日口服CC 50 mg，第10天起每日肌內注射HMG 37.5～75.0 u；③來曲唑（letrozol，LE）組，月經第5～9天每日口服LE 2.5 mg；④LE+HMG組，月經第5～9天每日口服LE 2.5 mg，第10天起每日肌內注射HMG 37.5～75.0 u；⑤HMG組，月經第5天起每日肌內注射HMG 37.5～75.0 u。5組方案用藥后二維超聲監測卵泡，直至卵泡≥18 mm，黃體生成素（luteinizing hormone，LH）峰值>10 u/ml時，為人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）肌內注射日，再次使用彩色多普勒超聲診斷儀進行監測，注射HCG后的24～36 h，即預計排卵前和排卵后12 h內給予宮腔內人工授精，14 d后抽血查β-HCG>25 mIU/ml，確診為生化妊娠，生化妊娠者4周后B超檢查，于宮腔內見到妊娠囊，并見原始心管搏動者確診為臨床妊娠，未妊娠者于接下來的周期重新開始促排卵治療。

1.2.2檢查方法及監測指標測量PCOS患者自然周期的第2～3、16～18和20～25天及促排卵周期HCG注射日的子宮內膜厚度、形態、卵巢動脈、子宮動脈和內膜血流參數。血流參數包括血流的阻力指數（resistance index，RI）及收縮期的峰值血流速度（peak systolic blood flow velocity，PSV），以上監測時間安排在每天上午10∶00～12∶00，同一醫師操作，患者B超前需排空膀胱，取截石位，將陰道探頭套上避孕套并涂少量耦合劑后，放入陰道內進行檢查。

子宮內膜形態分型采用GONEN等[4]的分型標準：①A型，三線型或多層子宮內膜，低回聲的為內層，強回聲的為外層和中部，宮腔中線回聲比較明顯；②B型，中部為孤立回聲，如同子宮肌層圖像，但宮腔中線回聲不明顯；③C型，宮腔中線沒有回聲，全為均質的強回聲。子宮內膜的血流分型采用CHIEN等[5]的分型標準：①A型，可同時監測到內膜下及內膜內血流；②B型，只能監測到內膜下的血流；③C型，內膜內和內膜下的血流均監測不到。

1.3統計學方法

采用SPSS 13.0統計軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，用t檢驗或方差分析；計數資料用率表示，用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1一般情況

150例PCOS患者，促排卵205個周期，5組不同促排卵方案患者的年齡、體重指數比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2促排卵前不同月經時期子宮內膜厚度、形態、血流、子宮及卵巢動脈參數比較

自然周期150例PCOS患者中，子宮內膜形態為A型的患者63例（42%），可測到內膜內線狀血流的患者33例（22%）。月經周期不同時間段的子宮內膜厚度、子宮內膜下、子宮及卵巢動脈血流參數PSV，RI比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.3不同促排卵方案與自然周期PCOS患者的妊娠率、內膜厚度、形態及血流比較

5組不同促排卵方案分別與自然周期PCOS患者在子宮內膜厚度、子宮內膜A型率、子宮內膜A型血流測出率進行比較，差異有統計學意義（P<0.01）；對5組的妊娠率、子宮內膜厚度、子宮內膜A型率、子宮內膜A型血流比率進行比較，LE+HMG組妊娠率高于其他組，差異有統計學意義（P<0.05），其余各組妊娠率比較差異無統計學意義；CC組內膜厚度低于其余4組，差異有統計學意義（P<0.05），其余各組內膜厚度比較差異無統計學意義；LE+HMG組的子宮內膜A型血流比率高于其余4組，差異有統計學意義（P<0.01），其余各組子宮內膜A型血流比率比較差異無統計學意義。見表3。

表1　不同促排卵方案患者的年齡、體重指數比較（n=30±s）

表1　不同促排卵方案患者的年齡、體重指數比較（n=30±s）

組別　周期數　平均年齡/歲　體重指數/（kg/m2）CC組　35　25.95±3.47　21.15±2.52 CC+HMG組　53　25.75±3.52　20.76±2.60 LE組　36　25.71±3.52　20.46±3.21 LE+HMG組　45　25.63±3.57　21.11±2.20 HMG組　36　25.68±3.46　20.65±2.69 F值　0.037　0.372 P值　0.997　0.828

2.4不同促排卵方案與自然周期PCOS患者的內膜下血流、子宮及卵巢動脈參數比較

表2　150例PCOS患者自然周期的子宮內膜厚度、子宮內膜下、子宮及卵巢動脈血流參數（±s）

表2　150例PCOS患者自然周期的子宮內膜厚度、子宮內膜下、子宮及卵巢動脈血流參數（±s）

組別　內膜厚度/mm　子宮內膜下血流　子宮動脈　卵巢動脈PSV　PSV　PSV　RI月經2～3天　3.26±1.54　7.17±3.82　0.56±0.01　36.20±13.63　0.82±0.10　28.57±9.89　0.86±0.31 第16～18天　6.63±1.65　7.32±2.08　0.55±0.04　37.25±10.24　0.82±0.05　28.62±6.89　0.86±0.34 第20～25天　6.53±1.28　7.12±3.81　0.54±0.07　38.54±6.18　0.83±0.26　28.64±9.32　0.84±0.13 t/F值　-0.587　0.029　1.364　0.376　0.037　0.003　0.052 P值　0.558　0.971　0.261　0.688　0.963　0.998　0.949 RI RI

表3　5組促排卵方案PCOS患者HCG注射日的子宮內膜厚度、形態及子宮內膜血流參數

5組不同促排卵方案分別與自然周期PCOS患者在子宮內膜下、子宮及卵巢動脈血流PSV、RI值進行比較，差異有統計學意義（P<0.05）；對5組間的子宮內膜下、子宮及卵巢動脈血流PSV、RI值進行比較，僅LE+HMG組與其它4組的子宮內膜下血流PSV值比較，差異有統計學意義（P<0.01），各組間其他指標比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表4。

2.5妊娠組與非妊娠組的子宮內膜下血流、子宮及卵巢動脈參數比較

對妊娠組與未妊娠組HCG注射日的子宮內膜下、子宮及卵巢動脈血流參數PSV、RI值進行比較，差異有統計學意義（P=0.000）。見表5。

表4　促排卵周期PCOS患者HCG注射日子宮內膜下、子宮及卵巢動脈的血流參數（±s）

表4　促排卵周期PCOS患者HCG注射日子宮內膜下、子宮及卵巢動脈的血流參數（±s）

注：1）與其他組比較，P<0.01；與CC組比較，t=4.441，P=0.000

組別　內膜下血流　子宮動脈　卵巢動脈PSV　PSV　PSV　RI CC組　9.13±3.28　0.50±0.01　46.26±6.32　0.76±0.10　31.65±9.89　0.75±0.21 CC+HMG組　9.89±2.77　0.50±0.08　48.63±9.65　0.75±0.17　31.51±10.63　0.76±0.21 LE組　9.31±3.87　0.50±0.09　47.25±5.46　0.78±0.05　31.96±7.63　0.74±0.34 LE+HMG組　16.60±9.511）　0.51±0.08　49.61±7.63　0.78±0.04　32.94±8.76　0.75±0.21 HMG組　9.62±5.63　0.50±0.07　48.54±6.18　0.76±0.26　32.12±9.32　0.74±0.31 F值　13.870　0.164　1.201　0.365　0.162　0.047 P值　0.000　0.957　0.312　0.833　0.957　0.996 RIRI

表5　妊娠組與未妊娠組HCG注射日的子宮內膜下、子宮及卵巢動脈血流參數（±s）

表5　妊娠組與未妊娠組HCG注射日的子宮內膜下、子宮及卵巢動脈血流參數（±s）

組別　周期數　內膜下血流　子宮動脈　卵巢動脈PSV　PSV　PSV　RI妊娠組　55　14.14±3.91　0.47±0.04　52.32±2.72　0.70±0.08　38.01±3.00　0.62±0.10未妊娠組　155　10.01±3.99　0.51±0.04　46.68±3.70　0.77±0.09　30.02±4.72　0.79±0.14 t值　-6.629　6.371　-10.349　5.096　-11.731　8.281 P值　0.000　0.000　0.000　0.000　0.000　0.000 RI　RI

3　討論

胚胎的成功著床取決于胚胎質量和子宮內膜容受性，近年來有文獻表明，子宮內膜血流可預測子宮內膜容受性，而陰道彩色超聲多普勒監測子宮內膜厚度、形態，血流分布已成為評估子宮內膜容受性的優選方法，在越來越多的輔助生殖技術中采用[6-7]。

人體正常月經周期子宮內膜厚度、形態、子宮及卵巢動脈血流均隨體內激素水平變化而發生改變，如子宮內膜增殖期，子宮和卵巢動脈血流阻力偏大，RI增大；分泌期子宮和卵巢動脈血流阻力減小，RI降低，呈周期性改變[8-9]。本研究結果表明，PCOS患者在未使用促排卵藥物前，月經第2～3、16～18和20～25天的子宮內膜厚度、子宮內膜下、卵巢及子宮動脈血流參數無變化，監測不到子宮內膜內血流，這與樂桂容[10]和JONES等[11]的研究結果一致，提示PCOS患者激素分泌紊亂，子宮內膜無增殖，分泌周期性改變，子宮內膜容受性降低。而使用促排藥物后，子宮內膜厚度、子宮內膜A型率、子宮內膜A型血流比率、子宮內膜下、子宮及卵巢動脈收縮期血流流速較治療前明顯增加，血流阻力減弱，RI降低。提示任何一種促排卵藥物不僅能改善卵巢血流，促進PCOS患者恢復排卵，也使子宮內膜血流灌注量增大，內膜增厚，為孕卵著床做好準備。

曲慶蘭等[12]的研究表明，在HCG日監測子宮內膜血流可很好地評價子宮內膜容受性，預測體外受精聯合胚胎移植技術的種植率。而卵巢血流則可以很好的評估卵泡的發育、成熟及排卵，且HCG注射日卵巢血流搏動指數可預測獲卵數及胚胎的質量[13]。本研究結果表明，妊娠組的HCG注射日子宮內膜下、子宮及卵巢動脈血流PSV顯著高于非妊娠組，而RI值則明顯低于非妊娠組，表明HCG日子宮內膜下血流、子宮動脈、卵巢動脈血供的改善有助于提高妊娠率，這與曲慶蘭等[12]的結果一致，表明子宮內膜下血流改善可增加子宮內膜的容受性，有利于胚胎著床，而卵巢動脈血供改善則可提高卵泡的質量，進而間接提高胚胎的質量，從而影響妊娠率。

PCOS患者存在排卵障礙性不孕，往往成為患者就診的主要原因，其治療的關鍵是誘導排卵，目前PCOS促排卵藥物主要有CC、HMG及LE。其中CC一直是PCOS促排卵治療的一線藥物，其促排卵機制是通過與內源性雌激素競爭下丘腦部位的雌激素受體，阻斷雌激素對下丘腦的負反饋作用，促使垂體分泌促性腺激素，促進卵泡發育。而LE是一種芳香化酶抑制劑，通過阻礙雄激素向雌激素轉化而降低體內雌激素水平，解除雌激素對下丘腦或垂體的負反饋，促進促性腺激素的分泌，促進卵泡發育。近幾年研究表明，對于CC抵抗的PCOS患者，使用LE后可顯著提高排卵率[14-15]，對于CC抵抗的PCOS患者也可使用HMG，但HMG因其較強的藥理作用易導致多胎和卵巢過度刺激綜合征，限制其在PCOS中的應用，因此尋找最適合PCOS的促排方案迫在眉睫。

本研究結果表明，5組促排卵方案中，CC組HCG日的內膜最薄，其余各組內膜比較差異無統計學意義，這與許詠樂[16]和GOMEZ等[17]的研究結果一致，可能原因如下：①CC使用過程中拮抗雌激素而對子宮內膜產生不良影響，而HMG的添加則可促進卵泡發育，增加雌激素水平，從而改善內膜的厚度；②LE或HMG本身無拮抗雌激素作用，LE多在卵泡發育的早期服用，其半衰期僅有2～4 d，到卵泡發育后期，其降低雌激素水平作用基本消失，故不會影響子宮內膜的厚度。

有研究[7]對182例體外受精聯合胚胎移植技術患者在HCG注射日進行子宮內膜血流檢測，子宮內膜內血流缺乏者（C型血流）無1例臨床妊娠，檢測到子宮內膜血流者（A型血流）顯示良好的妊娠率（62.2%）和胚胎種植率（32.2%）。本研究中，LE+HMG組的A型內膜血流比例最高，子宮的內膜下血流PSV明顯升高，表明該促排卵方案可明顯改善HCG日子宮內膜血流，從而改善子宮內膜的容受性，提高妊娠率。

MOUSTASA等[18]通過比較不明原因的不孕婦女采用LE和CC治療后陰超下子宮內膜血流的變化，結果顯示，LE組子宮內膜下血流的搏動指數及血流阻力指數明顯低于CC組。而本研究結果表明5組促排卵方案的子宮內膜下血流RI值、子宮動脈血流、卵巢動脈血流PSV、RI值比較差異無統計學意義，可能由于研究例數少，尚未顯示出各組指標間的差異。

葉艷娜等[19]比較自然周期組、CC組、LE組、HMG組、CC+HMG組和LE+HMG組宮腔內人工授精的妊娠結局，其中LE+HMG組臨床妊娠率為29%（9/ 31），顯著高于其余4組。本研究5組促排卵方案的周期妊娠率為LE+HMG組（46.67%）>CC+HMG組（22.64%）>HMG組（22.22%）>CC組（20.00%）>LE組（19.44%），組間比較結果顯示，LE+HMG組的妊娠率最高，其余各組差異無統計學意義，這與葉艷娜等[19]的結果一致，表明單獨使用LE或CC促排卵妊娠率較低，而添加HMG則可改善成功率，可能由于：①HMG可糾正CC的抗雌激素作用；②HMG可直接促進卵泡發育，增加雌激素水平，從而增加子宮內膜厚度，改善子宮內膜下血流，改善子宮內膜容受性，進而改善成功率；③糾正過低的LH峰值及異常LH峰值分泌，改善黃體的發育和維持[18]。

以上結果表明：①HCG注射日子宮內膜下、子宮及卵巢動脈血流改善有助于提高人工受精的成功率；②對于PCOS患者的促排卵治療，LE+HMG組子宮內膜血流PSV明顯增高，子宮內膜A型血流者明顯多于其他4組，子宮內膜容受性最好，妊娠率最高，加上LE口服方便，肌注HMG天數較少，一方面減少患者經濟壓力，節約患者時間，另一方面也降低因單獨使用HMG導致的多胎和卵巢過度刺激綜合征的風險，是PCOS非體外受精胚胎移植技術中較好的一個促排卵方案。

本研究結果有助于臨床治療多囊卵巢綜合癥伴不孕的患者選擇合適的促排卵藥物，提高卵子質量和子宮內膜容受性，提高供精人工授精的妊娠成功率和不孕癥治療的成功率。

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（童穎丹編輯）

Effects of different ovulation induction schemes on uterine and ovary blood flow in patients with polycystic ovary syndrome*

Li-juan YANG, Jie LI, Mei WANG, Du-juan XU, Dong-lan LI, Fa-ming HU
(Reproductive Hospital of Nanchang, Nanchang, Jiangxi 330000, P.R. China)

Abstract:【Objective】To study the changes of uterine and ovary blood flow in patients with polycystic ovary syndrome (PCOS) before and after different ovulation induction schemes.【Methods】The endometrial thickness, types, the peak systolic blood flow velocity (PSV), resistance index (RI) and other parameters of endometrial blood flow, and uterine and ovary blood flow were measured by vaginal color doppler ultrasound in 150 patients with polycystic ovary syndrome undergoing artificial insemination with donor semen in our hospital on day 2～3, day 16～18 and day 20～25 of natural menstrual cycle and HCG injection day among different ovulation induction schemes (CC, CC+HMG, LE, LE+HMG and HMG). The related parameters were compared between different phases of menstrual cycle, before and after treatment, among different ovulation induction schemes and between pregnancy and nonpregnancy groups.【Results】There was no significant difference in PSV or RI of the uterine and ovarian blood flow in the patients with PCOS during the different periods of natural menstrual cycle. After using ovulation stimulation drugs, endometrial thickness, endometrial type A rate, endometrial blood flow type A rate, PSV of endometrial, ovarian and uterine artery blood flow increasedbook=77,ebook=83significantly while RI of endometrial, ovarian and uterine artery blood flow significantly lowered. Among the five different ovulation induction schemes, PSV of endometrial blood flow, endometrial blood flow type A rate and pregnancy rate in the LE+HMG group were significantly higher than those in other four groups. PSV of endometrial, ovarian and uterine artery blood flow in the pregnant group were significantly higher than those of the nonpregnant group, while RI was significantly lower.【Conclusions】①After using ovulation stimulation drugs, patients with polycystic ovary syndrome can restore ovulation, meanwhile the receptivity of endometrium is also improved. LE+HMG is the best among different ovulation induction schemes.②Improvement of endometrial, uterine and ovary artery blood flow on the HCG injection day can improve the success rate of artificial insemination.

Key words:polycystic ovary syndrome; ovulation stimulation; uterine blood flow; ovarian blood flow; ultrasonic

*基金項目：江西省衛生廳科技計劃項目（No：20112045）

收稿日期：2015-03-30

文章編號：1005-8982（2015）23-0076-06

中圖分類號：R711.6

文獻標識碼：B