沙利度胺聯合胸腔灌注治療肺癌合并惡性胸腔積液的療效觀察

龍海燕，李青山，張立廣，高東奇，李愛科，白　璐

(承德醫學院附屬醫院腫瘤科，河北 承德067000)

沙利度胺聯合胸腔灌注治療肺癌合并惡性胸腔積液的療效觀察

龍海燕，李青山※，張立廣，高東奇，李愛科，白璐

(承德醫學院附屬醫院腫瘤科，河北 承德067000)

惡性胸腔積液(malignant pleural effusion，MPE)是晚期惡性腫瘤常見的并發癥之一。目前治療方法較多，但是總體治療有效率為30%～55%，治療手段存在一定局限性。沙利度胺在50年前曾被廣泛應用，但因其可導致短肢體畸形而被禁用。最近10余年發現沙利度胺具有抑制腫瘤血管生長的作用，而重新被重視。但國內外沙利度胺在肺癌合并MPE方面的報道較少見，本研究主要探討沙利度胺能否為肺癌合并MPE患者生存期及生活質量帶來益處，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2012年7月至2013年5月承德醫學院附屬醫院收治的經臨床、病理、細胞學、影像學檢查(B超、CT)確診為肺癌合并MPE且經過臨床一線、二線方案化療的患者40例為研究對象。病理類型：腺癌25例(62.5%)，鱗癌9例(22.5%)、小細胞癌6例(15.0%)，患者預計生存期均≥ 3個月，均無主要器官功能障礙,血常規(白細胞計數≥3.0×109/L，血小板計數≥80×109/L，血紅蛋白≥80 g/L)、肝腎功能及凝血功能基本正常。將上述患者依據隨機數字表法分為兩組,各20例。試驗組中男13例、女7例，年齡39～72歲，平均(57±5)歲；對照組中男11例，女9例，年齡38～70歲，平均(58±4)歲。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法對照組：采用仿seldenger-穿刺法行胸腔穿刺置管引流術，在置管后1～3 d內盡可能將胸腔積液引流干凈，胸腔內注入白細胞介素(interleukin,IL)2(北京瑞得合通藥業有限公司生產，批號：20110706)，每周200萬U，觀察4周。同時給予最佳支持治療(包括營養支持、止痛治療等)。試驗組在對照組基礎上聯合口服沙利度胺，治療第1日起給予患者口服沙利度胺(常州制藥有限公司生產，批號：11041212)，第1周以沙利度胺100 mg每晚睡前口服，1周后可加量至每晚200 mg口服，此后維持此劑量，連續口服至病情進展。對癥支持治療同對照組。

1.3觀察指標4周后評價患者近期療效，并抽取患者治療前及治療4周后空腹不抗凝血5 mL離心后置于-80 ℃冰箱待測血清血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)。記錄兩組不良事件和對癥治療情況，并進行為期9個月的生存期隨訪。

1.4判定標準

1.4.1近期療效評價治療前及治療后分別進行B超檢查，評價胸腔積液變化情況。按世界衛生組織(1981年)胸腔積液療效標準評價如下[1]。完全緩解:積液消失維持4周以上；部分緩解:積液顯著減少50%以上并維持4周以上；穩定:積液減少不足50%或增加不超過25%；進展:積液顯著增加。完全緩解+部分緩解為有效率，完全緩解+部分緩解+穩定為疾病控制率。

1.4.2臨床受益評價臨床獲益反應，包括對疼痛、體力狀況及體質量改變等綜合評價，并規定至少下列一項指標好轉并無任何一項惡化：①鎮痛藥用量減少≥50%，疼痛強度減輕≥50%；②體力狀況改善卡氏評分(Karnofsky，KPS)≥20分；③體質量增加≥7%(非液體潴留)。臨床獲益反應的評估[2]：疼痛評分或鎮痛藥的用量、KPS評分、體質量增加3項指標中至少有1項好轉其他2項穩定，為有效；3項全部穩定者為穩定；其中任何一項惡化則認為無效。臨床受益率=(有效例數+穩定例數)/總例數×100%。

1.4.3不良反應評價不良反應按世界衛生組織抗癌藥物急性及亞急性毒性表現和分級標準判定[1]，主要觀察患者發熱、嗜睡、疲乏的發生率。

2結果

2.1兩組患者血清VEGF水平的比較治療前，兩組患者的血清VEGF水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的血清VEGF水平均較治療前下降，且試驗組顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

組別例數治療前治療后tP對照組20673±162535±1395.7710.000試驗組20685±116308±11613.3350.000t0.2515.624P0.8030.000

MPE：惡性胸腔積液；VEGF：血管內皮生長因子；對照組：行胸腔閉式引流聯合胸腔灌注白細胞介素2；試驗組：在對照組基礎上聯合口服沙利度胺

2.2兩組患者近期療效的比較試驗組與對照組有效率分別為60.0%和35.0%，差異無統計學意義 (χ2=2.506，P=0.113)；試驗組與對照組疾病控制率分別為90.0%和65.0%，差異有統計學意義(χ2=2.500，P=0.114)；兩組近期療效比較差異無統計學意義(Z=-1.832，P=0.073)。見表2。

表2　兩組肺癌合并MPE患者近期療效的比較　(例)

MPE：惡性胸腔積液；對照組：行胸腔閉式引流聯合胸腔灌注白細胞介素2；試驗組：在對照組基礎上聯合口服沙利度胺

2.3兩組患者臨床獲益情況比較試驗組臨床獲益率高于對照組(80.0%比25.0%)，差異有統計學意義(χ2=12.130，P=0.000)；試驗組臨床獲益情況優于對照組(Z=-3.958，P=0.001)。見表3。

表3　兩組肺癌合并MPE患者臨床受益評價　(例)

MPE：惡性胸腔積液；對照組：行胸腔閉式引流聯合胸腔灌注白細胞介素2；試驗組：在對照組基礎上聯合口服沙利度胺

2.4兩組患者不良反應比較兩組患者發熱、嗜睡、疲乏發生率比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表4。血液學毒性反應方面：兩組均無因嚴重血小板減少引起出血事件發生；血紅蛋白減少方面：試驗組與對照組發生率分別為15.0%(3/20)和20.0%(4/20)，差異無統計學意義(χ2=0.173，P=0.677)。兩組均未見明顯白細胞減少。

表4　兩組肺癌合并MPE患者不良反應情況比較[例(%)]

MPE：惡性胸腔積液；對照組：行胸腔閉式引流聯合胸腔灌注白細胞介素2；試驗組：在對照組基礎上聯合口服沙利度胺

2.5兩組患者生存率對比分析兩組3個月生存率比較，差異無統計學意義(P>0.05)；試驗組6個月和9個月生存率顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5　兩組肺癌合并MPE患者生存率比較　[例(%)]

MPE：惡性胸腔積液；對照組：行胸腔閉式引流聯合胸腔灌注白細胞介素2；試驗組：在對照組基礎上聯合口服沙利度胺

3討論

有學者指出[2]，VEGF與MPE的產生密切相關。MPE的出現意味著腫瘤已發展至終晚期，主要治療方法包括胸腔內排液引流、胸腔內注藥、胸腔鏡手術、胸膜固定術等，但尚無療效較好的統一規范，總體治療尚有待提高。沙立度胺曾作為治療早孕反應的鎮靜止吐藥而被廣泛使用，但之后大量流行病學料表明，新生嬰兒短肢畸形——“海豹嬰兒”與沙利度胺的應用有關[3]。文獻報道，沙立度胺導致的畸形主要是由于阻滯了新生血管的形成，而新生血管在腫瘤的生長和轉移中起促進作用[4]。因此，沙立度胺被廣泛用于各種腫瘤的治療研究并顯示出良好的療效。相關研究表明[5-7]，沙立度胺的抗腫瘤活性可能與其致畸作用具有一致性。沙利度胺在抗腫瘤方面的研究成為目前研究的熱點[8]。美國食品和藥物管理局已獲批準其作為難治性及耐藥性多發性骨髓瘤的一線用藥[9]。

研究表明，沙利度胺作用于人內皮細胞株，能抑制人內皮細其胞株分泌VEGF和毛細血管的形成[10]。沙利度胺在肺癌治療方面的作用，國內外學者已經進行了深入的研究[11-12]。本研究結果顯示，沙利度胺聯合胸腔灌注IL-2能夠降低MPE患者血清VEGF水平，從而達到抗腫瘤作用。本研究結果與顧愛琴等[12]和于起濤等[13]的研究結果一致。患者在臨床獲益、延長生存期方面均有明顯獲益。沙利度胺常見的不良反應包括嗜睡、乏力、便秘和皮疹、周圍神經炎等，極少數患者可出現深靜脈血栓。但不良反應發生率較低，多數患者可耐受，經對癥治療后一般可緩解[14]。本研究結果顯示，兩組

[5]Jakymiw A,Patel RS,Deming N,etal.Overexpression of dicer as a result of reduced let-7 MicroRNA levels contributes to increased cell proliferation of oral cancer cells[J].Genes Chromosomes Cancer,2010,49(6):549-559.

[6]de Lima KW,Guembarovski RL,Oda JM,etal.Association between the STin2 VNTR polymorphism and smoking behavior in oral cancer patients and healthy individuals[J].Clin Exp Med,2012,12(1):13-19.

[7]Winn DM,Ziegler RG,Pickle LW,etal.Diet in the etiology of oral and pharyngeal cancer among women from the southern United States[J].Cancer Res,1984,44(3):1216-1222.

摘要：目的探討沙利度胺聯合胸腔灌注白細胞介素2(IL-2)治療肺癌合并惡性胸腔積液(MPE)的安全性及臨床療效。方法選擇2012年7月至2013年5月承德醫學院附屬醫院收治的確診為肺癌合并MPE的患者40例為研究對象，依據隨機數字表法分為兩組，對照組(20例)行胸腔閉式引流聯合胸腔灌注IL-2；試驗組(20例)在對照組基礎上聯合口服沙利度胺,第1周以沙利度胺100 mg每晚口服，1周后可加量至每晚200 mg。觀察兩組用藥前后血清血管內皮生長因子(VEGF)水平，臨床療效及用藥后不良反應情況等。結果治療后，兩組患者的血清VEGF水平均較治療前下降，且試驗組顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。試驗組臨床獲益率高于對照組(80.0%比25.0%)，差異有統計學意義(P<0.05)。試驗組6個月和9個月生存率顯著高于對照組(80.0%比40.0%；30.5%比5.0%)，差異有統計學意義(P<0.05)。結論沙利度胺聯合胸腔灌注IL-2治療晚期肺癌合并MPE，患者在疾病控制率、提高生活質量、延長生存期方面均有明顯獲益。沙利度胺通過抑制腫瘤新生血管生成、降低血清VEGF水平起到抗腫瘤作用。

關鍵詞：肺癌；惡性胸腔積液；沙利度胺；血管內皮生長因子；臨床受益率；白細胞介素2

Study on the Efficacy of Thalidomide Combined with Pleural Perfusion Treatment for Lung Cancer Complicated by Malignant Pleural EffusionLONGHai-yan,LIQing-shan，ZHANGLi-guang，GAODong-qi，LIAi-ke，BAILu. (DepartmentofOncology,AffiliatedHospitalofChengdeMedicalCollege,Chengde067000,China)

Abstract:ObjectiveTo explore the clinical efficacy and safety of thalidomide combined with pleural infusion with interleukin(IL)-2 in treating lung cancer complicated by malignant pleural effusion(MPE).MethodsA total of 40 patients diagnosed as lung cancer complicated by MPE admitted in the Affiliated Hospital of Chengde Medical College from Jul.2012 to May 2013 were divided into two groups according to random number table method:patients in the control group(20 cases) were treated with closed thoracic drainage combined with pleural infusion of IL-2;while patients in the observation group (20 cases) were given thalidomide on the basis of treatment in the control group,in the first week,orally taken 100 mg of thalidomide every night,after one week the dosage could increase to 200 mg every night.Serum levels of vascular endothelial growth factor(VEGF) before and after treatment,as well as clinical efficacy and adverse reactions of the two groups were observed.ResultsAfter treatment,the levels of serum VEGF of the two groups were significantly lower than those before treatment,and that of the observation group was significantly lower than the control group(P<0.05).The clinical benefit rate of the observation group was significantly higher than that of the control group(80.0% vs 25.0%)(P<0.05).The survival rates of the observation group 6 and 9 months after treatment were significantly higher than those of control group(80.0% vs 40.0%,30.5% vs 5.0%)(P<0.05).ConclusionThalidomide combined with pleural infusion of IL-2 has great advantages in treating patients with advanced lung cancer complicated by MPE,such as the disease control rate and the patients′ quality of life can be improved,and the survival time can be prolonged.Thalidomide plays the role of anti-tumor through inhibiting tumor angiogenesis,and decreasing the serum level of VEGF.

Key words：Lung cancer; Malignant pleural effusion; Thalidomide; Vascular endothelial growth factor; Clinical benefit rate; Interleukin-2

收稿日期：2014-01-16修回日期：2014-08-14編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.06.072

中圖分類號：R73-36

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)06-1136-03