艾地苯醌對癲癇患者BDNF、IGF-1水平及認知功能的影響

楊云生

(東營鴻港醫院神經內科，山東 東營 257000)

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艾地苯醌對癲癇患者BDNF、IGF-1水平及認知功能的影響

楊云生

(東營鴻港醫院神經內科，山東 東營 257000)

摘要：目的探討艾地苯醌對癲癇患者腦源性神經營養因子(BDNF)、胰島素樣生長因子1(IGF-1)水平及認知功能的影響。方法選取2010年5月至2014年5月東營鴻港醫院住院治療的74例癲癇患者為研究對象，依據隨機數字表法分為觀察組和對照組，各37例。對照組患者接受口服丙戊酸鈉抗癲癇治療(20 mg/kg,每日3次)，觀察組患者在接受口服丙戊酸鈉治療的同時加服艾地苯醌(每次30 mg，每日3次)進行聯合治療,兩組患者均連續用藥3個月。治療前后分別采用酶聯免疫吸附試驗檢測兩組患者血清BDNF、IGF-1的水平，并通過簡易智能精神狀態檢查量表(MMSE)和威斯康星卡片分類測驗(WCST)對兩組患者治療前后的認知功能進評價。結果治療后，觀察組患者血清BDNF與IGF-1水平分別為(9.4±3.5) μg/L、(146±32) μg/L，較治療前[(6.4±2.1) μg/L、(114±38) μg/L]升高，且高于對照組[(6.4±2.4) μg/L、(115±34) μg/L]，差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。治療后觀察組MMSE評分高于治療前[(26±6)分比( 24±4)分]，WCST評分各項(除試驗數與完成分類數外)均低于治療前(P<0.05)，且觀察組持續錯誤數、隨機錯誤數、完成分類數低于對照組[27±12比37±16，28±10比34±12，4.2±0.9比4.8±0.7],差異均有統計學意義(P<0.05)。結論艾地苯醌可以降低癲癇患者血清BDNF、IGF-1水平，從而提高患者治療后的認知功能。

關鍵詞：癲癇；艾地苯醌；腦源性神經營養因子；胰島素樣生長因子1；認知功能

癲癇是一種以中樞神經元異常放電為特征的神經系統慢性疾病，是由持久性因素導致的癲癇性發作，發病率約為0.5%,可以通過腦電圖、捕獲形式以及腦成像標準分為一系列臨床亞型[1-2]。近年來，癲癇已經逐漸被認為是一種群譜疾病，對于很多癲癇患者還有很多并存疾病，這些疾病均嚴重影響了患者的健康和生活質量。除認知功能障礙外，還包括抑郁、焦慮、注意缺陷、孤獨癥、精神異常以及周期性頭痛等。這些并存疾病為癲癇患者、護理人員、患者生活質量以及治療都帶來了巨大的問題。隨著現代醫學模式的不斷提升，更多的目光集中于提升患者的生活質量。癲癇患者血清中的腦源性神經營養因子(brain-derived neurotropthic factor,BDNF)、胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)的表達降低與其認知損害有關；同時艾地苯醌具有改善多種神經系統疾病造成的認知功能下降的療效[3-4]。本研究主要分析艾地苯醌對癲癇患者BDNF、IGF-1水平及認知功能的影響，以探討艾地苯醌改善癲癇患者認知功能的作用機制。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2010年5月至2014年5月在東營鴻港醫院住院治療的74例癲癇患者為研究對象。納入標準：診斷為原發性癲癇的患者(按照國際抗癲癇聯合會制訂的診斷標準)[5]；顱內無器質性病變；經規律抗癲癇治療后癲癇癥狀得以完全控制；患者及家屬同時參與本研究相關治療。排除標準：具有既往顱內病變病史；伴有嚴重焦慮癥或者抑郁癥患者；對藥物具有依賴成癮患者。上述患者依據隨機數字表法分為觀察組和對照組，各37例。觀察組中男15例、女22例，年齡21～67歲，平均(44±6)歲；對照組中男17例、女20例，年齡25～62歲，平均(45±7)歲。兩組患者性別、年齡等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法對照組患者僅接受丙戊酸鈉(杭州賽諾菲民生制藥有限公司生產，批號：20091105,20120706)抗癲癇治療，丙戊酸鈉劑量為20 mg/kg,每日3次。觀察組患者接受丙戊酸鈉治療的同時加用艾地苯醌(每次30 mg，每日3次)聯合治療；兩組患者接受治療時間均為3個月，用藥期間對患者的生理指標予以監測。

1.3觀察指標采用酶聯免疫吸附試驗檢測兩組患者治療前后血清中BDNF、IGF-1的表達水平，晨起空腹抽取靜脈血5 mL，以離心半徑10 cm，3000 r/min離心10 min，取上清液，存于-80 ℃冰箱待測。酶聯免疫吸附試驗試劑盒由美國R&D公司提供。采用簡易智能精神狀態檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)和威斯康星卡片分類測驗(Wisconsin card sorting test，WCST)對兩組患者的認知功能進行評估。

樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組治療前后血清BDNF與IGF-1的表達水平比較治療前,兩組患者血清BDNF與IGF-1的水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組患者血清BDNF與IGF-1水平較治療前升高，且高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01)；治療后對照組血清BDNF與IGF-1水平與治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2兩組治療前后MMSE評分和WCST評分的比較治療前，兩組患者MMSE評分和WCST評分各項差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后觀察組MMSE評分高于治療前，WCST評分各項(除試驗數與完成分類數外)均低于治療前(P<0.05)，且觀察組持續錯誤數、隨機錯誤數、完成分類數低于對照組(P<0.05)；對照組治療后MMSE評分和WCST評分與治療前比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表1兩組癲癇患者治療前后血清BDNF與IGF-1的表達水平比較

組別例數BDNF治療前治療后tPIGF-1治療前治療后tP對照組376.3±2.06.4±2.40.007>0.05114±36115±340.077>0.05觀察組376.4±2.19.4±3.51.993<0.05114±38146±323.771<0.01t0.0922.1110.0773.873P>0.05<0.05>0.05<0.01

BDNF：腦源性神經營養因子；IGF-1：胰島素樣生長因子1；對照組：接受口服丙戊酸鈉抗癲癇治療；觀察組：在口服丙戊酸鈉治療的同時加服艾地苯醌聯合治療

表2　兩組癲癇患者治療前后MMSE評分和WCST評分的比較 　 ±s)

MMSE：簡易智能精神狀態檢查量表；WCST：威斯康星卡片分類測驗；對照組：接受口服丙戊酸鈉抗癲癇治療；觀察組：在口服丙戊酸鈉治療的同時加服艾地苯醌聯合治療

3討論

據統計全世界的癲癇患者數量約為5000萬[6]，雖然絕大多數癲癇患者的智力不會因為病情而受到影響，但相對于受教育程度與年齡相同的人群來說，這部分癲癇患者認知功能存在障礙的風險更高。盡管癲癇的分類依然在不斷改進，并且一直處于討論中，但是癲癇患者總體分為兩類：一類是局限性發作，即發作起始于大腦一側半球；還有一類是非局限性發作，這一類患者多數是全身性發作，只有較小一部分是非典型發作。大約60%的癲癇患者是局限性發作。流行病學研究顯示[7]，30%～40%的癲癇患者存在不同程度的認知功能障礙，主要表現為短時記憶障礙、思維活動緩慢等，其損害程度與表現形式在不同人群中的差異較大。在實際的臨床工作中，許多學者均發現[2-7]即使患者癲癇的發作得到有效控制，而認知功能損害仍會持續存在，這對患者的生活質量有極大的負面影響。認知領域主要包括注意力、智力、語言、視覺感知、言語記憶、非言語記憶、執行功能等。這些功能的損害在日常工作中主要表現為注意力不集中、信息處理速度緩慢、記憶功能障礙等，而損傷程度則與癲癇病灶本身、手術或藥物治療、社會心理因素等密切相關。癲癇患者比正常人群更加容易出現神經系統或精神疾病的相關癥狀，如抑郁癥、焦慮癥、注意缺陷以及偏頭痛等[8-9]。這些癲癇患者的并存病目前并沒有得到患者本人及護理提供者的足夠重視，但是這些并存病的確導致患者生存質量下降、使治療復雜化，并且增加病死率。實際上，已經有研究證明，并存病對于患者生存質量的影響遠遠超過癲癇發作本身[10]。雖然目前對于癲癇患者并存病的發生機制已經有所了解，但是直接治療并存病的有效治療方法幾乎沒有進展，對于其發生機制的了解有助于進一步找到治療并存病的靶點。在這些并存病中認知功能的損害對于患者生活質量的影響最為顯著。

目前仍然沒有一種有效的方法可以評估癲癇的發展進程或評估治療是否有效，有限的臨床與腦電圖評估既不完整也不能準確地診斷癲癇[11]。BDNF是神經營養因子家族中十分重要的一員，是一種由氨基酸組成的堿性蛋白，其能促進發育期神經元損傷后的再生，在成年中樞神經系統中調節突觸的傳遞性和可塑性，其在端腦皮質以及海馬區高表達。目前的證據已經證明BDNF在癲癇的病理生理學中具有重要作用，BDNF在精神分裂患者體內的水平明顯降低，并將其作為精神分裂患者認知功能障礙的生物機制[12]。動物模型以及癲癇患者中已證實邊緣發作可導致BDNF的表達上調[13]。短時給予BDNF會導致神經源興奮性的提高，說明BDNF參與了癲癇的發生機制。因此，人體血液或者腦脊液中的BDNF 是一種極具潛力的生物標記。有關糖尿病患者的研究發現,糖尿病患者血清BDNF水平明顯低于正常對照組，同時與糖尿病患者的認知功能下降關系密切[14]。多項研究已證實，癲癇患者血清BDNF的表達水平明顯低于正常人群，同時下調的血清BDNF與癲癇患者普遍存在的認知功能下降有關[15-16]。與BDNF相似，IGF-1同樣在腦組織多種細胞中普遍表達，是一種具有中樞神經系統保護作用的單鏈堿性多肽激素，其能抑制神經元凋亡、促進神經元生長，尤其是海馬及相關結構的再生。國外的研究認為[17]，IGF-1的缺乏會導致記憶與學習功能受損，包括神經元以及膠質細胞中均具有合成IGF-1的能力，但是外周血中的IGF-1主要來自于肝臟，同時由于其較小的分子量，可以自由通過血腦屏障進入腦組織內部。IGF-1對于腦組織的生長具有重要作用，尤其在腦發育早期階段其可以防止細胞的凋亡發生。同時，由于IGF-1是雷帕霉素靶蛋白通路的上游因子，可以上調雷帕霉素靶蛋白，從而刺激該通路活性增加，防止細胞死亡，對于提高認知功能至關重要[18]。

艾地苯醌是一種輔酶的類似物，其主要作用是改善慢性腦血管病及腦外傷等引起的腦功能損害。癲癇患者出現腦血管痙攣后腦缺血造成的神經元細胞損傷、自由基的產生以及過量的興奮性氨基酸累積均會對癲癇患者的認知功能造成損害19]。但是艾地苯醌作為對于以上病理改變具有明顯抑制作用的藥物，其是否能改善癲癇患者的認知功能下降還未進行相關深入研究。本研究結果顯示，觀察組患者在接受艾地苯醌治療后認知功能較治療前升高，差異有統計學意義(P<0.05)。

綜上所述，癲癇患者在抗癲癇治療的同時加用艾地苯醌可以明顯提高患者血清中BDNF和IGF-1的表達水平，改善患者的認知功能，提高患者生活質量。

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Study of Effect of Idebenone on Brain-derived Neurotropthic Factor and Insulin-like Growth Factor-1 Levels and Cognitive Function in Patients with EpilepsyYANGYun-sheng.(DepartmentofInternalMedicine-Neurology,HonggangHospitalofDongying,Dongying257000,China)

Abstract：ObjectiveTo investigate the effect of idebenone on brain-derived neurotropthic factor(BDNF)，insulin-like growth factor-1(IGF-1) levels and cognitive function in patients with epilepsy.MethodsA total of 74 patients with epilepsy admitted to Dongying Honggang Hospitalfrom May 2010 to May 2014 were divided into two groups according to random number table method:observation group and control group,37 cases in each group.Patients in the control group were treated with valproate(20 mg/kg) 3 times a day for 3 months.Patients in the observation group received valproate as well as idebenone 30 mg,3 times a day for 3 months.BDNF,IGF-1 level were recorded in the two groups before and after treatment.The mini-mental state examination (MMSE)and Wisconsin card sorting test (WCST) on cognitive function were evaluated in the two groups before and after treatment.ResultsAfter treatment,the levels of serum BDNF and IGF-1 in the observation group were (9.4±3.5) μg/L，(146±32) μg/L,respectively,increased than before treatment[(6.4±2.1) μg/L，(114±38) μg/L],and were higher than the control group [(6.4±2.4) μg/L，(115±34) μg/L],the difference was statistically significant (P<0.05 or P<0.01).After treatment,the MMSE score of the observation group was significantly higher than that before treatment [(26±6) scores vs (24±4) scores],WCST score(except the test number and the number of complete classification) were lower than before treatment (P<0.05),and the number of consistent errors,the number of random errors,the number of complete classification of the observation group were lower than that of the control group [27±12 vs 37±16，28±10 vs 34±12，4.2±0.9 vs 4.8±0.7],the differences were statistically significant(P<0.05).ConclusionIdebenone can lower BDNF and IGF-1 levels in serum of patients with epilepsy,thereby enhance cognitive function of the patients after treatment.

Key words：Epilepsy; Idebenone; Brain-derived neurotropthic factor; Insulin-like growth factor-1; Cognitive function

收稿日期：2015-05-06修回日期：2015-08-07編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.19.066

中圖分類號：R743

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)19-3634-03