吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑或替吉奧對(duì)比吉西他濱單藥治療晚期胰腺癌臨床觀察

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吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑或替吉奧對(duì)比吉西他濱單藥治療晚期胰腺癌臨床觀察

E-mail：liulianke@medmail.com.cn

陳菊香1，周紅軒1，馬蘭2，邵明雯2，劉連科2

(1.江蘇省溧陽(yáng)市人民醫(yī)院腫瘤科, 江蘇 溧陽(yáng)213300;

2.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科, 江蘇 南京210029)

摘要:目的在真實(shí)臨床背景下，比較吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑或替吉奧對(duì)比吉西他濱單藥治療晚期胰腺癌的療效和不良反應(yīng)。方法87例晚期胰腺癌患者分為三組：吉西他濱單藥組(G組)23例，吉西他濱1 000 mg·m-2，靜滴30 min，第1、8天。吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑組(GM組)33例，在G組基礎(chǔ)上聯(lián)合奧沙利鉑130 mg·m-2，第1天。吉西他濱聯(lián)合替吉奧膠囊組(GS組)31例，在G組基礎(chǔ)上聯(lián)合口服替吉奧膠囊80/100/120 mg·d-1，每天2次，第1～14天；三組均每21 d為一周期。每2~3個(gè)周期進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果三組比較，其有效率(RR)、疾病控制率(DCR)和臨床受益率(CBR)均未取得統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.016 7)；GM組和GS組的中位無(wú)進(jìn)展生存(PFS)和中位總生存時(shí)間(OS)均明顯高于G組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.016 7)；而GM組和GS組比較，雖后者略顯優(yōu)勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.016 7)。三組患者的主要不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性和消化道反應(yīng)，聯(lián)合化療組的末梢神經(jīng)損害和皮疹發(fā)生率略高于單藥組，但差異不顯著(P>0.05)。結(jié)論在真實(shí)臨床背景下，GM方案和GS方案較吉西他濱單藥治療晚期胰腺癌可獲得更好的生存期，且不良反應(yīng)可以耐受，二者均可作為首選治療方案。

關(guān)鍵詞:吉西他濱；奧沙利鉑；替吉奧；晚期胰腺癌

胰腺癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，在中國(guó)其發(fā)病率居第6位，其發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢(shì)，可能與遺傳易感性、環(huán)境因素、生活習(xí)慣等因素有關(guān)[1]。由于早期缺乏典型的臨床表現(xiàn)，確診時(shí)約80%已屬晚期，不足20%的患者有手術(shù)機(jī)會(huì)[2]。吉西他濱作為晚期胰腺癌標(biāo)準(zhǔn)的一線用藥，單藥的有效率有限，低于15%[3]。對(duì)于在真實(shí)臨床背景下，有關(guān)以吉西他濱為主的方案治療晚期胰腺癌的研究很少有報(bào)道?，F(xiàn)將在真實(shí)臨床背景下我們采用吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑或替吉奧膠囊對(duì)比吉西他濱單藥(三組比較)治療晚期胰腺癌的療效及不良反應(yīng)報(bào)道如下。

1臨床資料

1.1一般資料2010年5月至2013年5月，共入選87例晚期胰腺癌患者，為連續(xù)性病例資料。病例入選標(biāo)準(zhǔn)如下：年齡18~75歲，胰腺癌為病理組織學(xué)確診或根據(jù)癥狀、體征、腫瘤標(biāo)志物及兩項(xiàng)及兩項(xiàng)以上影像學(xué)方法確診，不能手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，既往未接受過(guò)放化療，卡氏評(píng)分(KPS)≥70分，預(yù)測(cè)生存期大于3個(gè)月，具有影像學(xué)檢查顯示的可測(cè)量病灶，化療前查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能及心電圖等均正常，均無(wú)化療禁忌。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有吞咽困難，完全或不全消化道梗阻，消化道活動(dòng)性出血或穿孔等導(dǎo)致口服替吉奧有困難者，妊娠或哺乳，臨床癥狀明顯的心血管呼吸系統(tǒng)疾病等。87例患者分為三組：吉西他濱單藥組(G組)23例，男15例，女8例，中位年齡62歲(40~73歲)；吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑組(GM組)33例，男23例，女10例，中位年齡60歲(37~74歲)；吉西他濱聯(lián)合替吉奧組(GS組)31例，男20例，女11例，中位年齡58歲(37~72歲)。三組間年齡和性別比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

1.2治療方法G組：吉西他濱1 000 mg·m-2靜滴30 min，第1、8天治療。GM組：在G組基礎(chǔ)上聯(lián)合奧沙利鉑130 mg·m-2，第1天治療。GS組：在G組基礎(chǔ)上聯(lián)合口服替吉奧膠囊，后者給藥方式如下：體表面積<1.25 m2，80 mg·d-1；1.25 m2≤體表面積<1.5 m2，100 mg·d-1；體表面積≥1.5 m2，120 mg·d-1；口服，1 d 2次，第1~14天；以上三組均為每21 d為1周期，每2~3個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效，化療過(guò)程中復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等。

1.3評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)療效評(píng)價(jià)按實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)，以CR+PR計(jì)算有效率(RR)，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率(DCR)。同時(shí)采用臨床受益反應(yīng)(CBR)作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)之一，主要包括以下4項(xiàng)：(1)疼痛強(qiáng)度減輕≥50%；(2)鎮(zhèn)痛藥用量減少≥50%；(3)體力狀況按卡氏評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)改善≥20分；(4)若疼痛程度及體力狀況均穩(wěn)定，則非體液滯留的體重增加≥7%。其中任何1項(xiàng)指標(biāo)得到改善且持續(xù)4周以上并無(wú)任何1項(xiàng)惡化者定義為臨床受益；所有指標(biāo)無(wú)變化并持續(xù)4周以上定義為穩(wěn)定；任何1項(xiàng)指標(biāo)惡化定義為惡化。毒副反應(yīng)按常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)CTC AE 4.0進(jìn)行抗癌藥物急性與亞急性不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為0~Ⅳ度。

1.4隨訪隨訪患者的無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間(PFS)和總生存時(shí)間(OS)。PFS指從接受治療開(kāi)始到出現(xiàn)疾病進(jìn)展的時(shí)間；OS指從接受治療直到因任何原因引起死亡的時(shí)間。隨訪截止時(shí)間為2013年12月。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，PFS和OS采用Kaplan-Meier方法統(tǒng)計(jì)制圖，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，三組間兩兩比較，進(jìn)行P值修正，P<0.016 7認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1治療療效所有患者均完成2~6個(gè)周期的化療，平均4.7個(gè)周期。三組均無(wú)完全緩解(CR)患者，有效患者為部分緩解(PR)患者。在RR、DCR、CBR方面三組兩兩比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.0167)，但是GM組和GS組與單藥G組相比較的結(jié)果更接近于P值(表1)。三組CBR患者均以疼痛輕度減輕為主，其中部分患者止痛藥物劑量減少50%以上。具體如下：G組5例CBR患者含有疼痛強(qiáng)度減輕3例、止痛藥物50%減量1例、KPS改善1例、體重增加1例；GM組15例患者含有疼痛強(qiáng)度減輕9例、止痛藥物減量5例、KPS改善5例、體重增加4例；GS組16例含有疼痛強(qiáng)度減輕9例、止痛藥物減量5例、KPS改善7例、體重增加5例。

2.2不良反應(yīng)所有患者均未出現(xiàn)因嚴(yán)重不良反應(yīng)而終止治療，全組無(wú)化療相關(guān)死亡。不良反應(yīng)主要為白細(xì)胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、肝功能損害、末梢神經(jīng)損害、皮疹等。聯(lián)合化療組的血液學(xué)毒性和惡心嘔吐發(fā)生率高于G組；另外，GM組的末梢神經(jīng)損害發(fā)生率較高，GS組的皮疹發(fā)生率較高，但差異均不顯著(P>0.05)(表2)。

2.3生存隨訪所有患者均進(jìn)行生存隨訪，三組生存患者的中位PFS、中位OS見(jiàn)表1。三組比較，無(wú)論中位PFS，還是中位OS，GM組和GS組均明顯長(zhǎng)于G組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0167)，但GM組和GS組比較，雖后者略顯優(yōu)勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.0167)(表1)。三組患者的PFS、OS曲線亦顯示GM、GS組明顯優(yōu)于G組(圖1、2)。

表1　三組療效比較

表2　三組不良反應(yīng)比較[例(%)]

3討論

胰腺癌是惡性程度高、預(yù)后差的腫瘤，化療為晚期胰腺癌的主要治療方法，吉西他濱單藥曾被推薦為一線首選用藥，其中位生存時(shí)間為6.7月[4]。隨后，國(guó)外進(jìn)行了多項(xiàng)基于吉西他濱聯(lián)合其他細(xì)胞毒性藥物或靶向藥物的臨床研究，其中吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑、或替吉奧、或白蛋白結(jié)合型紫杉醇等方案在有效率和生存期上獲得了明顯的生存優(yōu)勢(shì)外[5-9]。其中吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案的無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間5.8個(gè)月、中位生存期9.0個(gè)月，而調(diào)整后的吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案可以進(jìn)一步提高中位生存期至15個(gè)月[7]；吉西他濱聯(lián)合替吉奧方案的無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間5.7個(gè)月、中位生存期9.4～10.1個(gè)月[9-10]，兩種聯(lián)合方案均明顯優(yōu)于吉西他濱單藥。雖然，氟尿嘧啶/亞葉酸鈣聯(lián)合伊立替康和奧沙利鉑的方案(FOLFIRINOX方案)的無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間6.4個(gè)月、中位生存期11.1個(gè)月，明顯優(yōu)于吉西他濱單藥，但這一方案要求患者具備良好的體能狀態(tài)[10]。國(guó)內(nèi)的學(xué)者也認(rèn)為，與吉西他濱單藥相比，吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑或替吉奧一線治療晚期胰腺癌，能夠明顯延長(zhǎng)PFS和OS，且毒副反應(yīng)可以耐受[11-12]。故目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者多推薦吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑、吉西他濱聯(lián)合替吉奧作為一線方案用于晚期胰腺癌的治療。然而，國(guó)內(nèi)有學(xué)者小樣本報(bào)道吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期胰腺癌的中位生存期僅為4.6月[13]，與上述相差較大，具體原因尚不清楚。

本組為一項(xiàng)真實(shí)臨床背景下的臨床研究，將所有患者分為三組，類似的研究很少有報(bào)道。本組研究結(jié)果表明三種化療方案用于治療晚期胰腺癌，GM方案和GS方案在中位PFS、中位OS方面均明顯優(yōu)于吉西他濱單藥，與國(guó)外報(bào)道的隨機(jī)臨床研究結(jié)果基本類似[7-9]。在本組研究中，GS組患者的中位OS為10.3個(gè)月，雖略優(yōu)于GM方案，但二者OS無(wú)顯著性差異。三種方案均可使患者臨床獲益，GM組和GS組明顯優(yōu)于單藥G組，具體表現(xiàn)為疼痛減輕、體能狀態(tài)改善，但本組研究結(jié)果未取得統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量少有關(guān)。在不良反應(yīng)方面，本組研究顯示GM組和GS組更容易出現(xiàn)Ⅲ~Ⅳ度白細(xì)胞減少和血小板減少，但是未出現(xiàn)嚴(yán)重感染、出血等并發(fā)癥，經(jīng)治療后恢復(fù)正常。GM組的神經(jīng)毒性發(fā)生率較高。GS組的皮疹發(fā)生率較高，有3例患者出現(xiàn)輕度腹瀉，予對(duì)癥處理后癥狀緩解，均未影響化療進(jìn)程。本組研究的不良反應(yīng)與國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果相似[7-9,11-12]。本組結(jié)果顯示三種方案用于晚期胰腺癌均具有很好的安全性。故上述結(jié)果支持GS方案與GM方案均可作為晚期胰腺癌化療的首選方案。

由于我們的觀察資料來(lái)自真實(shí)臨床背景下，不是隨機(jī)對(duì)照研究，但為連續(xù)性病例。進(jìn)行三組比較分析后發(fā)現(xiàn)，不但我們的觀察結(jié)果與其他研究結(jié)果具有很好的一致性，而且可以更加直觀地比較三種方案的差異。另外，在目前缺乏GM方案與GS方案隨機(jī)對(duì)比臨床研究的情況下，我們對(duì)GM方案與GS方案進(jìn)行了很好的對(duì)比分析，顯示二種方案在晚期胰腺癌一線治療上無(wú)明顯差異。由于本研究是真實(shí)背景下的臨床觀察，我們認(rèn)為本研究結(jié)果不但能更好地反映臨床實(shí)際工作，而且這樣的分組對(duì)比研究可能更具實(shí)際意義，可很好地指導(dǎo)臨床用藥。總之，本研究表明GM方案和GS方案均可作為晚期胰腺癌的首選治療。不足的是，本研究為單中心開(kāi)放式研究，故進(jìn)一步的證據(jù)支持需要臨床擴(kuò)大樣本量研究或進(jìn)行三組隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。

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Comparison between gemcitabine plus oxaliplatin or S-1 and single-

agent gemcitabine in the treatment of advanced pancreatic cancer

CHEN Ju-xiang1, ZHOU Hong-xuan1, MA Lan2, et al

(1.DepartmentofOncology,LiyangPeople’sHospital,Liyang,Jiangsu213300,China;2.Departmentof

Oncology,TheFirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing,Jiangsu210029,China)

Abstract:ObjectiveTo compare the efficacy and adverse reactions of gemcitabine plus oxaliplatin or S-1 with single-agent gemcitabine in the treatment of advanced pancreatic cancer in a real clinical setting. Methods87 patients were divided into three groups. Twenty-three cases were included in single-agent gemcitabine group (G group), and they were treated with gemcitabine 1 000 mg·m-2for a 30-minute infusion on days 1 and 8. Thirty-three cases were included in gemcitabine plus oxaliplatin group (GM group), which were given oxaliplatin 130mg·m-2in the first day on the basis of the G Group. The rest 31 cases were included in gemcitabine plus S-1 capsules group (GS group), which were given S-1 capsules 80/100/120 mg·d-1, twice a day on days 1~14 on the basis of the G Group. Three groups were repeated every 21 days. Assessment was done after every 2~3 cycles. ResultsAmong the three groups, the total effective rates (RR), disease control rates (DCR) and clinical benefit response rates (CBR) were not statistically significant (P> 0.0167). The median PFS and median OS in GM group and GS group were significantly higher than the G group (P<0.0167). Between GM group and GS group, although the latter was slightly better, but the difference had no statistical significance (P>0.0167). The main adverse reactions of the three groups were hematologic and gastrointestinal toxicities. The incidences of peripheral nerve damage and skin rashes in the combined chemotherapy group were slightly higher than those in the single-agent chemotherapy group, but the differences were not significant (P>0.05). ConclusionsIn a real clinical setting, compared with the single-agent gemcitabine, GM and GS regimens can achieve better survival time in the treatment of advanced pancreatic cancer, and adverse reactions can be tolerated. Both GM and GS regimens can be used as the first-line regimen.

Key words:gemcitabine；oxaliplatin；S-1；advanced pancreatic cancer

(收稿日期：2014-05-15，修回日期：2014-07-04)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2015.02.051

通信作者：劉連科，男，副主任醫(yī)師，研究方向：消化道腫瘤內(nèi)科治療，