米氮平治療伴有睡眠障礙圍絕經期綜合征的臨床觀察

管瓊峰，范偉女，陳昭英，王佳佳（寧波市第二醫院神經內科，浙江寧波 315010）

圍絕經期綜合征又稱更年期綜合征，指婦女絕經前后出現性激素波動或減少所致的一系列以自主神經系統功能紊亂為主、并伴有神經心理癥狀的癥候群。有部分患者以睡眠障礙、情緒低落、煩躁、軀體不適等自主神經紊亂就診。在本研究中，筆者觀察了米氮平治療伴有睡眠障礙圍絕經期綜合征的療效和安全性，以為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選擇2011 年9 月－2014 年4 月我院收治的圍絕經期綜合征女性患者100 例，均有睡眠障礙，或伴有情緒低落、煩躁、易怒、焦慮、抑郁、納差、乏力感等癥狀，均符合《婦產科學》第7版中圍絕經期綜合征的診斷標準[1]。排除標準：（1）精神疾病史或重大疾病未愈；（2）1 個月內接受過雌激素替代治療或精神類藥物治療；（3）酗酒或藥物依賴；（4）甲狀腺疾病或自身免疫性疾病；（5）血常規及肝腎功能異常。將所有患者按隨機數字表法分為研究組（52 例）和對照組（48 例）。研究組患者年齡（50.8±5.8）歲，病程（5.5±1.2）個月，漢密爾頓抑郁量表17 項（HAMD-17）評分（15.46±3.83）分，匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）評分（15.40±3.07）分。對照組患者年齡（50.8±5.8）歲，病程（5.4±1.3）個月，HAMD-17 評分（15.44±3.48）分，PSQI 評分（15.39±3.16）分。兩組患者年齡、病程等基本資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經我院醫學倫理委員會批準，所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 治療方法

研究組患者給予米氮平片（上海先靈葆雅制藥有限公司，規格：30 mg/片）起始劑量15 mg，睡前1～2 h服用，每日1次，1周后增加劑量并維持至30 mg。對照組患者給予谷維素片（山西云鵬制藥有限公司，規格：10 mg/片）10 mg，飯后服用，每日3次。兩組患者療程均為8周。治療期間兩組患者均不給予其他抗抑郁藥、抗精神病藥或鎮靜安眠類藥物。

1.3 觀察指標及療效判定標準

觀察兩組患者治療前后HAMD-17評分、PSQI評分及不良反應發生情況。分別以HAMD-17評分、PSQI評分減分率判定抑郁療效和睡眠療效。PSQI得分越高表示睡眠質量越差。臨床痊愈：減分率≥75%；顯著進步：50%～74%；好轉：25%～49%；無效：＜25%。總有效率＝（臨床痊愈例數+顯著進步例數+好轉例數）/總例數×100%。減分率＝（治療前評分－治療后評分）/治療前評分×100%。采用不良反應量表（TESS）評定用藥的安全性。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0 統計軟件對數據進行分析。計量資料以表示，采用t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者脫落情況

研究組患者有1例反悔接受本研究所用藥物治療，1例全身酸痛，共2 例患者脫落；對照組患者有5 例睡眠改善效果不佳，要求調整藥物，共5例患者脫落。

2.2 兩組患者治療前后HAMD-17評分比較

治療前，兩組患者HAMD-17 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，研究組患者HAMD-17 評分顯著低于同組治療前及對照組同期，且8周末＜4周末＜2周末，差異均有統計學意義（P＜0.05 或P＜0.01）；對照組患者治療前后比較，差異有統計學意義（P＜0.01），詳見表1。

表1 兩組患者治療前后HAMD-17評分比較（，分）Tab 1 Comparison of HAMD-17 scores between 2 groups before and after treatment（，score）

表1 兩組患者治療前后HAMD-17評分比較（，分）Tab 1 Comparison of HAMD-17 scores between 2 groups before and after treatment（，score）

注：與治療前比較：＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；與對照組比較，#P＜0.05；與治療2周末比較，ΔP＜0.05；與治療4周末比較，▲P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；vs.control group，#P＜0.05；vs.2 weeks，ΔP＜0.05；vs.4 weeks，▲P＜0.05

2.3 兩組患者治療前后PSQI評分比較

治療前，兩組患者PSQI 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，研究組患者PSQI評分顯著低于同組治療前及對照組，且8周末＜4周末＜2周末，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）；對照組患者治療前后比較，差異有統計學意義（P＜0.01），詳見表2。

表2 兩組患者治療前后PSQI評分比較（，分）Tab 2 Comparison of PSQI scores between 2 groups before and after treatment（，score）

表2 兩組患者治療前后PSQI評分比較（，分）Tab 2 Comparison of PSQI scores between 2 groups before and after treatment（，score）

注：與治療前比較：＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；與對照組比較，#P＜0.05；與治療2周末比較，ΔP＜0.05；與治療4周末比較，▲P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；vs.control group，#P＜0.05；vs.2 weeks，ΔP＜0.05；vs.4 weeks，▲P＜0.05

2.4 兩組患者抑郁療效比較

研究組患者抑郁總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者抑郁療效比較（例）Tab 3 Comparison of depression efficacies between 2 groups（case）

2.5 兩組患者睡眠療效比較

研究組患者睡眠總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表4。

2.6 不良反應

表4 兩組患者睡眠療效比較（例）Tab 4 Comparison of sleep efficacies between 2 groups（case）

研究組患者出現日間嗜睡4例，口干1例，體質量增加8例（平均每例增加1.8 kg，其中1 例在8 周時增加3 kg，1 例用藥5 d 時出現全身肌肉酸痛，停藥2 d 后緩解，停止用藥并隨訪至8周未再發生，不良反應發生率為28.0%；對照組患者出現口干1 例，惡心1 例，便秘2 例，不良反應發生率為9.3%；研究組高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后血常規、肝腎功能均未見明顯異常。

3 討論

圍絕經期綜合征可引起下丘腦-垂體-卵巢軸神經內分泌免疫功能紊亂，其中以失眠為最常見的癥狀，雌激素及其受體的減少是最主要的病因，但具體機制不明確。有研究認為其與焦慮抑郁有關，治療焦慮抑郁可改善睡眠質量[2]。激素替代治療雖可明顯改善臨床癥狀，但可能對乳腺和子宮內膜有不良影響[3]，且以精神癥狀為突出表現的癥候群應首選抗抑郁藥物，不建議使用激素替代治療[4]。近年來，對伴有中度以上情緒障礙的圍絕經期患者使用抗抑郁藥治療也成為研究熱點。

米氮平具有獨特的雙重作用機制，屬于去甲腎上腺素能和特定5-羥色胺（5-HT）能抗抑郁藥，對于伴有睡眠障礙的抑郁、焦慮及軀體化癥狀和廣泛性焦慮等有顯著療效[5]，且起效快速[6]。

有研究發現，米氮平可顯著縮短抑郁癥患者的入睡潛伏期，增加睡眠總時間，提高睡眠效率，盡早緩解失眠，增加治療的依從性，改善日間功能和總體功能，改善預后[7]。有研究報道，即使嚴重過量服用也不會引起毒性反應[8]，但是體質量增加問題較明顯。Fava M[9]對抗抑郁藥引起體質量增加的風險性進行文獻回顧，認為米氮平引起體質量增加的相對風險介于5-羥色胺再攝取抑制劑（SSIR）和三環類之間，不過早期顯著增加的體質量可在長期使用中恢復。米氮平對性功能幾乎沒有影響，且可以改善因SSIR 類藥物引起的性功能障[10]。米氮平引起關節和肌肉疼痛不適的報道非常罕見，經筆者檢索僅Jolliet P[11]和Passie A[12]等報道過數例患者服用米氮平引起關節和肌肉疼痛，停藥后均可自動緩解，可能的機制是通過增強5-HT1介導的神經傳導引起。本研究發現1例患者服藥后全身肌肉酸痛不適，實驗室檢查并未發現異常，停藥后恢復，此不良反應罕見且可迅速恢復，尚未引起廣泛關注，臨床需引起重視。谷維素臨床應用廣泛，該藥治療輕度失眠的療效顯著，常用于圍絕經期患者的輔助治療和研究對照。本試驗中對照組患者抑郁療效、睡眠療效均低于研究組，其原因可能與納入的患者睡眠障礙較突出以及藥物劑量較小（30 mg/d）有關，因此建議治療劑量可提高至60～90 mg/d。

綜上所述，米氮平治療伴有睡眠障礙圍絕經期綜合征療效顯著，可改善睡眠，起效快速，但不良反應有待進一步觀察。圍絕經期的時限和癥候群表現從數月到數年不等，因此可根據患者病情調整用藥或撤藥。此外，本研究僅觀察了8周，長時間用藥情況需進一步觀察，如何選擇合適的停藥時間和方式亦是今后工作的重點。

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