基于超幾何分布的前瞻性時空掃描統計量在瘧疾早期預警中的應用*

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基于超幾何分布的前瞻性時空掃描統計量在瘧疾早期預警中的應用*

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目的探索基于超幾何分布概率模型的前瞻性時空掃描統計量在瘧疾早期預警中的應用。方法利用R語言編程實現兩種前瞻性時空掃描統計量，分別基于經典的泊松分布概率模型和較新的超幾何分布概率模型，模擬實時監測系統對四川省2009年瘧疾病例中6月21日－30日連續10天數據進行逐日前瞻性分析。結果基于超幾何分布的前瞻性時空掃描統計量和基于泊松分布的前瞻性時空掃描統計量在瘧疾早期預警中效果相當，都能早期探測到瘧疾的爆發。結論基于超幾何分布的前瞻性時空掃描統計量在瘧疾早期預警中有應用價值。

傳染病預警 時空掃描統計量 超幾何分布模型 泊松分布模型

近年國內外相繼建立了傳染病實時報告系統，使得傳染病早期預警成為可能。然而其預警方法的研究仍處于探索階段。目前國內外傳染病時空預警方法中非常經典的是Kulldorff前瞻性時空掃描統計量［1－2］。

掃描統計量是一種廣泛應用的統計學方法，其目的是探測局部時間和／或空間事件發生數的增加，并檢驗這種增加是否可由隨機變異解釋［3］。其基本思想是：設定一個掃描窗口，該窗口可在時間和／或空間移動，窗口的大小和位置均處于動態變化之中。對每一個掃描窗口，根據實際發病數和人口數可計算出理論發病數，然后利用掃描窗口內外的實際發病數和理論發病數構造檢驗統計量。統計學意義的評價采用蒙特卡羅法（Monte Carlo Method）。

經典的時空掃描統計量基于的概率模型主要是泊松分布模型和伯努利分布模型［4］，基于超幾何分布模型的時空掃描統計量是本文作者提出的一種新的方法［5］。該方法有著和傳統方法一樣的預警能力，都能給出預警信號空間范圍和時間范圍以及假設檢驗的結果。此外，當被預警疾病暴發發生于人口密度高，可能波及范圍大時，基于超幾何分布模型的時空掃描統計量有更高的靈敏度與陽性預測值［5］。目前尚未有現成的程序執行該方法，也尚未有利用該方法進行時空預警的探索。

本研究編制基于超幾何分布模型前瞻性時空掃描統計量的R程序，并探索其在四川省的瘧疾早期預警的應用。

數據收集與預處理

本研究中病例數據為2009年四川省區縣級逐日瘧疾病例數據，來源于國家疾病預防控制中心“全國傳染病疫情信息網絡直報系統”；人口數據為2009年四川省各區縣人口數，來源于國家統計局；地理信息數據為四川省各區縣地理坐標，來源于中國1：400萬電子地圖。數據清洗過程刪除不能與地理信息相匹配的病例（現住地址編碼不詳），得到213例病例，其中1－12月份的病例數分別為14、18、11、9、24、27、24、19、19、20、19、9例。選取其中6月21日－30日連續10天的數據，進行逐日前瞻性分析。

方 法

以2009年6月21日作為預警日期對兩種方法進行解釋。

1.經典方法—基于泊松分布的前瞻性時空掃描統計量

（1）預警過程

首先，設定好掃描窗口的最大時間半徑、最大空間半徑和基線長度等關鍵參數（具體見下述）。由于前瞻性時空掃描統計量的掃描窗口存在兩個連續變化的維度，即時間維度和空間維度；其中時間半徑從0增加到預先設置的最大值，空間半徑也從0增加到預先設置的最大值，因此掃描窗口的大小、位置均處于動態變化中，故在掃描過程中產生了很多掃描窗口［4，6］。

其次，對產生的每一個掃描窗口根據泊松分布模型構造檢驗統計量對數似然比（log likelihood ratio，LLR），用LLR來評價掃描窗口內發病數的異常程度。

令nz為三維掃描窗口Z中的實際發病數，mz為掃描窗口Z中人口數，令μ（Z）為根據無效假設得到的掃描窗口Z中預期發病數，令所有區域G的總發病數為nG，總人口數為mG，預期發病數為μ（G）。似然比檢驗統計量S的計算為公式（1）［4］：

其中，L（Z）是掃描窗口Z的似然函數值，L0是基于無效假設得到的似然函數值，S為所有可能的掃描窗口Z中最大的似然比。LLR＝log（S）。掃描窗口Z的LLR越大表明越有可能存在聚集。選出LLR最大的窗口，該窗口為最有可能聚集信號（most likely cluster，MLC）。

最后利用蒙特卡羅法產生模擬數據集，對模擬數據集用跟真實數據集一樣的方法進行計算，找出最有可能聚集信號，計算P值。本研究采用9999次模擬數據，對9999個模擬數據集計算最大的LLR，然后加上真實數據集的LLR進行由小到大的排序，若真實數據集的LLR排序為第500位，則P＝500／（9999＋1）＝0.05。

（2）關鍵參數及其設定

①最大時間半徑

時空掃描窗口的時間上限，也就是掃描窗口在時間維度上由零一直增加到設定的上限值。

②最大空間半徑

時空掃描窗口的空間上限，可選擇以人口比例或物理空間半徑來設置掃描空間窗口上限，經典默認值為50%人口。

③基線長度

在逐日分析中每次分析納入發病時間當天以及當天之前的n天的病例作為基線數據以提供基線信息。

④6月21日所對應的參數設置

時間半徑選擇7天，即最大時間預警長度為6月 15日－21日。

空間半徑通過人口比例來設置掃描空間窗口上限，設定2009年四川省總人口數的10%作為上限值。本研究中選擇30天作為基線長度，即5月23日－6月21日，主要考慮到瘧疾潛伏期12－30日［7］，30天既可提供足夠的基線，也可避免納入太多與當前無關的信息。國內也有研究認為對于痢疾，將4天的病例數按1階權重取和后再進行空間掃描統計量預警運算，具有最優的預警效果［8］。

2.新方法—基于超幾何分布的前瞻性時空掃描統計量

和經典方法一樣，其目的也是探測潛在的聚集和檢驗該聚集有無統計學意義。具體參數設定和掃描過程與經典方法完全一致，但對于掃描窗口構造的檢驗統計量不同。本法應用了超幾何分布概率模型，即從有限總體中不放回的抽出n個樣本，成功抽出指定樣本的概率。

時空掃描統計量零假設是疾病在所研究區域內是隨機分布的，也就是說每個人都有同樣的機會發病，概率計算公式如下：

此概率越小，表明病例在窗口Z內外隨機分布的概率越小。最有可能聚集信號的概率應最小，

Φ與上述（2）式一致，S*為最有可能聚集信號所對應的概率值，該聚集信號的統計學意義的評價仍采用蒙特卡羅法計算P值。

3.R語言編程實現及編程結果的正確性驗證

時空掃描統計量的標準軟件SatScan［9］可執行泊松概率模型的算法，但沒有基于超幾何模型的模塊，故本研究采用R語言編程實現該算法。為保證編程的準確，先用R編寫基于泊松分布的算法，并和SatScan結果作比較，在二者結果一致的情況下再修改R語言代碼實現基于超幾何分布算法。這樣可保證編制的算法除了檢驗統計量外，其他部分與SatScan完全一致。具體流程如圖1所示

圖1 驗證R語言編程結果的正確性和可比性

結 果

1.編程結果的正確性

模擬實時監測系統，對四川省2009年6月21日－30日瘧疾數據進行逐日前瞻性分析。表1是基于泊松分布和超幾何分布模型的時空掃描統計量預警結果，分別是使用SatScan的泊松分布模型的運算結果、使用R編程的泊松分布模型的運算結果和使用R編程的超幾何分布模型的運算結果。

根據表1、2可知，三種預警結果基本一致，只是在沒有統計學意思（P＞0.05）的預警結果存在些許差別，此處不再贅述，有統計學意義的預警結果（P＜0.05）除了P值有微小差別之外，其余都完全一致。

2.預警結果的實際意義

綜合表1、2中給出的不同指標可得出預警的實際意義。其中，最有可能聚集信號（MLC）表明最有可能發生聚集的窗口，相應的次有可能聚集性信號（secondary clusters）表明發生聚集可能性相對于MLC略小的窗口。預警信號空間范圍和時間范圍表明聚集在以下空間和時間范圍發生，故在現實中可對該區域采取相應的控制措施，預警信號空間范圍是用行政區劃代碼代替具體的地域（四川省各區縣）；P值可以計算無效預警發生率（Null Occurrence Rate，NOR），其定義為NOR＝1／P天，NOR是指假設不存在聚集性，那么出現虛假預警信號的時間間隔［6］，例如某預警信號P＝0.01，那么意味著每100天可能出現這樣一個虛假預警，由此可知P值越小，則NOR越大，說明聚集性越強；相對危險度可知預警區域內的瘧疾發病率是預警區域外發病率的倍數［9］，如6月21日所對應的MLC的相對危險度值為319.13，表明在代碼510411所對應的區縣瘧疾的發病率是其他區縣瘧疾發病率的319.13倍，6月21日－30日MLC所對應的相對危險度最大值為607.88，最小值為19.38，且在0.05水平下基本上都是有統計學意義的（除了6月29日和30日），當然相對危險度值大小與聚集區域內的病例數和人口數有關。

所以結合NOR、相對危險度和預警信號的空間和時間范圍可以綜合判斷疾病的聚集性，有助于政府有針對性的對該區域采取相應的控制措施，合理分配衛生資源，降低因傳染病暴發而造成的人生和財產的損失。

表1 瘧疾時空前瞻性預警最有可能聚集性信號（MLC）結果

表2 瘧疾時空前瞻性預警次有可能聚集性信號結果

討 論

本文采用R語言編程的方式實現了基于超幾何分布模型的前瞻性時空掃描統計量，該算法在現有軟件目前尚不能實現。由于篇幅所限且代碼較長，不能將R語言程序代碼添加在文章，可與通訊作者聯系獲取代碼。

基于不同概率模型的前瞻性時空掃描統計量對傳染病的預警，盡管概率分布模型不同，但都能得到時空二維的預警結果，相對于單純時間掃描統計量有明顯的優勢。單純時間掃描統計量只能提供時間信息，即某時間內有無聚集性存在，而時空掃描統計量不僅可得到有無聚集，還可得到聚集的準確時間和空間，由于其充分利用了數據中的時間和空間信息，其預警結果更準確、及時，因此時空掃描統計量的預警結果更有實際意義［1，10－12］。

本文實現了基于超幾何分布的前瞻性時空掃描統計量，本方法和經典方法有著相似的預警能力。模擬研究表明，當被預警疾病暴發發生于人口密度高，可能波及范圍大時，基于超幾何分布的前瞻性時空掃描統計量，預警能力強于經典方法［5］。瘧疾在西南地區發病率較高［13］。因此，可考慮基于超幾何分布的前瞻性時空掃描統計量。此外，以上方法及結論還適用于其他傳染病的早期預警。掃描統計量的正確應用除需要選擇合適的模型外，還與窗口的形態，參數設置都相關，這些都是未來的研究方向。

1.殷菲，李曉松，馮子健，等.基于網絡直報系統和時空聚集性探測的傳染病模擬實時監測與預警.現代預防醫學，2009，36（12）：2204-2207.

2.Kulldorff M.Prospective time periodic geographical disease surveillance using a scan statistic.Journal of the Royal Statistical Society：Series A（Statistics in Society），2001，164（1）：61-72.

3.Glaz J，Pozdnyakov V，Wallenstein S.Scan statistics：methods and applications，2009：Springer.

4.Kulldorff M.A spatial scan statistic.Communications in Statistics-Theory and methods，1997，26（6）：1481-1496.

5.Zhao X，Zhou XH，Feng ZJ，et al.A Scan Statistic for Binary Outcome Based on Hypergeometric Probability Model，with an Application to Detecting Spatial Clusters of Japanese Encephalitis.PloS one，2013，8（6）：e65419.

6.殷菲，馮子健，李曉松，等.基于前瞻性時空重排掃描統計量的傳染病早期預警系統.衛生研究，2007，36（4）：455-458.

7.張賢昌，林榮幸.瘧疾防治知識.華南預防醫學，2007，33（3）：73-76.

8.李小洲，王勁峰，廖一蘭，等.基于不同參數的空間掃描統計量方法在傳染病暴發探測中效果比較.中國衛生統計，2014，（2）：236-239.

9.Kulldorff M.SaTScan user guide for version 9.0.2011.http：／／www. satscan.org／

10.Goldenberg A，Shmueli G，Caruana RA，et al.Early statistical detection of anthrax outbreaks by tracking over-the-counter medication sales.Proceedings of the National Academy of Sciences，2002，99（8）：5237-5240.

11.Lawson AB，Cressie N.11 Spatial statistical methods for environmental epidemiology.Handbook of statistics，2000，18：357-396.

12.Rogerson PA.Monitoring point patterns for the development of spacetime clusters.Journal of the Royal Statistical Society：Series A（Statistics in Society），2001，164（1）：87-96.

13.康萬民，陳懷錄，文松，等.四川省瘧疾形勢.寄生蟲病與感染性疾病，1993，2：003.

（責任編輯：郭海強）

The Application of Prospective Space-time Scan Statistics Based on Hypergeometric Distribution Model in the Early Warning of Malaria

Chen Fei，Li Xiaosong，Feng Zijian，et al.（West China School of Public Health，Sichuan University（610041），Chengdu）

ObjectiveTo investigate the application of prospective space-time scan statistic in the early warning of malaria.MethodsWe implement the R code for two prospective space-time scan statistics，based on Poisson and hypergeometric models，respectively.They were applied to the daily prospective analyses of malaria data of Sichuan province from June 21th to 30th，2009.ResultsThe prospective space-time scan statistic based on Poisson and hypergeometric models both could timely detect the outbreaks of malaria.ConclusionThe prospective space-time scan statistic based on hypergeometric distribution model has the potential value in the early warning of infectious diseases.

Early warning of infectious diseases；Malaria；Space-time scan statistic；Hypergeometric distribution model

四川大學青年教師科研啟動基金（2015SCU11012）

1.四川大學華西公共衛生學院流行病學與衛生統計學系（610041）

2.中國疾病預防控制中心

△通信作者：趙星，E-mail：zhaoxing731＠gmail.com