疫苗臨床試驗隨機盲法自動編盲軟件的開發

東南大學公共衛生學院流行病與衛生統計學系（210009） 金 昊 王詩遠 李喜艷 劉 沛

疫苗臨床試驗隨機盲法自動編盲軟件的開發

東南大學公共衛生學院流行病與衛生統計學系（210009） 金 昊 王詩遠 李喜艷 劉 沛△

不設盲的疫苗／藥物臨床試驗，可能會使研究者產生先入為主的觀念，同時受試者也可能因知道自己所用的是對照或試驗藥，而影響與研究者的配合度。研究顯示，不采用盲法的試驗可能帶來超過40%的藥效夸大［1－2］。美國、歐洲和日本為推進不同國家或地區間已獲批上市的藥物的互通性而建立了名為ICH的組織，此組織發布了一系列關于藥物臨床試驗的指導性文件為全世界大部分國家或地區所采用。其中規定臨床試驗須采用隨機盲法［3］。我國《藥品注冊管理辦法》規定，在II期和III期臨床試驗中須采用盲法評價藥物的安全性和治療效果［4］。采用盲法的疫苗／藥物臨床試驗，需要由獨立于申辦方和研究方之外的統計方實施編盲，正確的編盲方法對保證試驗質量至關重要。

疫苗臨床試驗與藥物臨床試驗既有共同之處又有較大區別。兩者雖常為盲法隨機對照試驗，但在試驗設計上卻有較大不同。如，對于研究對象來說，藥物試驗受試者多為病人；而疫苗試驗主要是健康人。藥物試驗一般為多中心，評價研究藥物有效性的指標可能是復合指標，如使用量表或加權得分評價病情緩解狀況；而疫苗臨床試驗一般有多個試驗現場，評價疫苗有效性的指標一般為實驗室指標，如抗體濃度或滴度、陽轉率、保護率等。就統計設計而言，兩種試驗最大的不同是對試驗對象的盲法隨機分配上的差異。藥物試驗由于受試者入組速度慢、時間長（尤其是腫瘤等罕見疾病），因而在隨機區組長度上需要取相對小的值，使一段時間內進入的受試者能夠均勻分布在處理組與對照組中，以減少入組時間不同帶來的偏倚；疫苗臨床試驗由于選取的受試者為健康人，故入組速度快，上千人的三期臨床試驗多在幾天內即可完成入組［5］。更重要的是隨機化的現場明顯不同，藥物試驗需要在有資質的醫院（三甲）、研究所等進行，而疫苗臨床試驗現場則多在人群聚集的社區、鄉村進行。這樣使得兩種臨床試驗在編盲程序設計、盲態分配、編盲實施、盲底交接保管等方面有著明顯差異。目前藥物臨床試驗的隨機盲法研究在國內已有較多報道［6－10］，但對疫苗臨床試驗的隨機編盲方法卻少有報道。在此背景下，開發自動化編盲軟件對提高疫苗臨床試驗質量具有實際意義。

軟件開發原理及程序結構

根據疫苗臨床試驗編盲要求，我們將軟件開發流程分解為三部分：①編盲數據集生成、表格輸出和加工、源程序交接單的輸出和加工。編盲數據集主要通過SAS proc plan調用生成，使每次工作中需要更改的種子數、區組長度、區組數、盲底字母等參數通過宏變量轉譯進入宏程序，再對隨機數變量和行信息加工產生編盲需要的盲底數據集［11］。②規范化盲底表格的輸出。此步驟使用SAS ods和proc report可以完成大部分工作，對需要規范輸出的Word表格，尚需要結合插入rtf格式設置代碼方可完成，如使用SAS的infile語句對rtf代碼讀入，識別／info位置插入代碼進行再加工。③盲底相關文件（如盲底交接單，應急信件等），每個文件內部都是由多個章節構成，需要替換的字段穿插在每個章節中，而目前使用SAS直接編輯doc文件仍有技術上的困難，于是在開發過程中，結合交接單的表格式結構，考慮可以直接使用SAS定義出存放文本的數據集，再用宏程序轉譯每個出現需要替換文字的單元格，如試驗名稱、試驗單位名稱等，并將這些單表輸出rtf。再通過rtf代碼再加工技術將各單表合并，生成符合編盲工作需要的交接單和信件。

本軟件的開發目標旨在兩個方面實現自動化，一是一般意義上的編盲自動化，又分為常用的簡單方法和較少見的復雜方法，開發思想是疫苗臨床試驗多為單層1：1設計，但是也有部分試驗為多層m：n，但基本上不超過4層。于是軟件在設計上將兩種情況分開，使執行簡單編盲時不需占用太多資源，同時在方便使用的情況下，盡可能擴大其應用范圍；二是規范化編盲文本文件的標準化和自動化，其思想是在提高速度，縮短時間的前提下，提高編盲質量，使編盲文件規范統一，替換位置無疏漏。最后為方便實際工作者應用，本研究所涉及的宏程序參數配置均用SAS AF設計參數入口，界面友好，便于使用。

整個軟件在設計結構上由2部分組成，即SASAF模塊和后臺宏程序。AF模塊包括3個界面：主界面、單層1：1編盲和多層復雜編盲，如圖1、2、3所示。其中主界面用于選擇進入的編盲界面是單層還是多層。之所以要按單層1：1與多層為分組的依據是根據我們的編盲工作經驗，疫苗臨床試驗設計大多是單年齡組，試驗對照比為1：1，使用單層編盲頁面可以節省運算資源；余下的一部分設計為單組但是比不是1：1，或多年齡組，其中又可能包括非1：1分組的試驗。通常多年齡組的試驗設計不超過4組，所以本軟件預設的多層分組參數入口預設了四組。這兩個編盲界面已經可以涵蓋絕大多數疫苗臨床試驗的編盲要求。

圖1 疫苗臨床隨機盲法對照試驗自動編盲程序主界面

編盲參數入口包括：①區組信息：區組長度和區組個數。②隨機信息：種子編碼、代表字母、對照試驗比。③文本信息：包括試驗設計名稱、試驗疫苗對照疫苗名稱、試驗申辦方、研究方、統計方名稱等。

圖2 單層1：1編盲參數配置界面

通過參數入口將錄入的信息傳遞給后臺宏程序，以執行一系列的編盲、表格及文本輸出、格式控制等工作。宏程序按功能分為4部分：單層／多層編盲程序，excel／rtf盲底表格輸出程序，源程序和交接單輸出與加工程序，表格格式控制template程序。

圖3 多層m：n編盲參數配置界面

單層／多層編盲

編盲程序核心是sas proc plan模塊，需要利用它生成兩個中間數據集以加工成為一次和二次盲底，伴隨利用ods追蹤隨機數表軌跡進行輸出，以備重復性核對之需，程序如下。

通過對proc plan產生的數據集_a和_b加工可以得到一次盲底和二次盲底。其中_b為二次盲底，變量為group，取值是1、2。同時使用SAS系統自動創建變量_n_表示行數。通過將_n_＝1的對象賦值字母1，_n _＝2的對象賦值字母2，同時將group＝1的對象賦值為“對照組”，group＝2的對象賦值為“試驗組”，即可得到二次盲底中字母與分組的對應關系，同時沒有破壞隨機性。

再對_a處理得到一次盲底。_a共產生2個變量：block和length。length在這里的意義是規定隨機區組中區組的長度，而block數表示區組的個數。a實際上需要使用的是length和_n_。例如：設計一個block＝2，length＝10的隨機表，令seed＝100，得到如圖所示。

圖4 proc plan；block＝2，length＝10，seed＝100的隨機表部分結果

令number＝_n_，即試驗對象編號，length按照奇數賦值為字母A，偶數賦值為字母B的規則，即可以得到符合一次盲底規則的試驗對象編號與字母的對應表。可見從1開始每10個對象中含5個A和5個B。

另外在非1：1隨機時，可以利用語句：

ifmod（length，＆num1.＋＆num2.）＜＆num1.then group＝“試驗組”；

else group＝“對照組”；

其中試驗：對照＝＆num1：＆num2。即可滿足自定義比的編盲。例如2：3的情況下，則使編號除以5余數0和1的進入試驗組，2、3、4進入對照組。

此外，編盲程序還追加了一個將number轉化為字符型并添補0的步驟，例如2000人的設計，則1號需補齊為0001號，便完成了編盲部分。

圖5 經加工處理得到符合盲底設計的隨機表

根據編盲結果得到的加工數據集，一次盲底和二次盲底，再進行加工得到所有配套盲底。其中備用疫苗應急信件盲底與一次盲底一致；應急信件盲底需要將分組字母替換為分組文字信息；分藥盲底在應急信件盲底的基礎上，將試驗組和對照組分開排列而成。五個盲底數據集將輸出至一個excel文件并分別輸出至五個rtf文件中。

表格輸出和加工

使用proc report輸出的原始盲底rtf需要進行加工。因為盲底的格式特殊，表格列數很少，僅2～3列，而行數很多，所以直接輸出的盲底占用頁數很大，也不美觀。故需要將頁面分三欄，即一頁輸出三欄表格。然而SAS中proc report的輸出控制不包含分欄的選項，所以實現分欄功能需要另辟蹊徑。本軟件采用了rtf文件固定位置直接插入代碼的形式進行分欄。rtf文件分欄的代碼為／colsn，n為欄數［12］。插入的部位可以在＼header或＼info等位置，都可以使body的表格分欄。將輸出的原始rtf代碼在SAS中使用infile語句讀入。篩選定位出＼info中特殊字段“＼sectd＼”所在行，在該行末尾合并入“＼cols3”代碼，于是＼info行就被寫入了分欄信息。程序如下：

編盲源程序和交接單輸出與加工、字體控制源程序輸出的宏程序采用file“＆path.＼程序.txt”；put“……”；的方式，將之前所使用的編盲宏程序逐句put入所建立的txt。同時，宏變量也會在此步驟轉譯為入口傳輸的具體數值。例如：

put“if mod（length，2）＝1 then group＝‘＆letter1.’；”；

此時＆letter1.會被轉化為具體字母輸入至txt。

輸出交接單本質上是表格的輸出。一項試驗的交接單一般包含8個表單，包括對申辦方提交的2張表單，對研究方提交的4張表單，以及2張流程單。宏程序將轉化參數入口傳遞過來的參數，使研究參與單位的名稱以及編盲中需要被記錄下來的參數出現在交接單中需要的位置。通過template中的語句控制，達到格式上與通常所使用的word版交接單統一。例如：

font_size＝13.5pt／*字體大小*／

font_weight＝bold；／*字體加粗*／

將8個子表按rtf格式輸出，利用infile讀入并刪除代碼的方式，將子表合并。具體方法是，定位第一個子表的結尾代碼，將結尾全部刪除；第二至第七個子表的代碼只保留body部分；第八個子表保留body和結尾；在第一至第七個子表結尾增加一個分頁代碼“＼pagebb”［12］。再將八個子表rtf代碼合并保存，便得到了合并為一個rtf且每一頁上有一張表的交接單，以供后續打印交接。

除此之外還有兩個信件，不良反應應急信件與備用疫苗應急信件，也需要通過子表合并的方式完成。使用3個子表分別輸出標題和疫苗編號信息、信件部分、參與單位和制作時間。利用與前面類似的方式進行合并，得到一張信息完整的信件，用于與應急盲底打印成冊。

全套文件生成完畢后，目標文件夾內除了需要的10個文件之外，還存有合并過程中產生的子表rtf需要清理。宏程序的最后階段，會利用與輸出源程序txt類似的方式，輸出一個清理子表rtf的批處理程序clean.bat，并利用SAS的X命令自動執行。于是整個文件夾最終只剩下5個盲底rtf文件，一個盲底excel文件，一份源程序txt文件，兩個信件，一份交接單。

討 論

在本次研究中，我們將整個編盲過程分解成三步：編盲數據集生成、表格輸出和加工、源程序交接單輸出和加工。將編盲程序中的參數通過SAS／AF界面配置，宏變量以生成數據集和文本單表，再通過rtf代碼讀入SAS臨時數據集進行格式改寫，得到所需要的規范化盲底和合并的交接單文本。使用者只需在AF參數配置界面輸入區組數字、盲底字母及試驗信息，后臺即自動執行全部程序，從而實現了編盲工作的自動化，得到疫苗臨床試驗中編盲工作所需的全套文件。

目前在國內疫苗臨床試驗的統計編盲工作中，尚未見自動化軟件的報道［13］。編程輸出的隨機化盲底也僅限于一次和二次盲底表格，后續仍有數十個文檔需要人工編寫。即使日常盲底工作已總結了固定文本模板，但對待每個試驗的不同參數和字段，需要替換的位置也很多，花費時間長，也容易出現疏漏和錯誤。另外各單位制作的盲底格式不統一，也影響了編盲工作的規范化。本研究開發的自動化編盲軟件為提高疫苗臨床試驗的編盲質量提供了技術平臺。

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（責任編輯：郭海強）

△通信作者：劉沛