IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α在慢性阻塞性肺病中的表達

IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α在慢性阻塞性肺病中的表達

錢文君1, 房鵬2, 顧宗江2

(1. 江蘇省蘇州市立醫院北區 急診科, 江蘇 蘇州, 215000; 2. 蘇州大學醫學生物技術研究所, 江蘇 蘇州, 215000)

關鍵詞:慢性阻塞性肺病; 炎癥因子; 白介素-1β; 白介素-6; 白介素-8

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種氣道炎癥性疾病，具有氣流受限特征，且氣流受限不完全可逆，呈持續進行性發展[1]。COPD在全球范圍內(特別是發展中國家)患病率及死亡率均很高。據Lopez AD等[2]研究，至2020年COPD將占世界疾病死亡率的第3位和致殘率的第5位。COPD的炎癥過程中有中性粒細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞及多種細胞因子、炎癥介質參與。本文通過監測COPD患者外周血中促炎細胞因子IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α水平，了解炎癥相關因子參與慢性阻塞性肺病的過程。

1資料與方法

1.1　臨床資料

選取2012年4月—2013年6月COPD急性加重期病人50例，其中男34 例，女16 例，年齡(72.4±4.27)歲; COPD緩解期病人30例，其中男20例，女10例，年齡(70.87±8.67)歲；正常健康對照組31例，其中男24例，女7例，年齡(73.77±8.30)歲。急性加重期病人及緩解期病人均選自蘇州市立醫院北區呼吸科，符合2007年中華醫學會呼吸病分會制定的COPD診治規范(草案)中的診斷標準，急性加重期病人入院后進行常規抗感染、解除支氣管痙攣等治療10 d,癥狀緩解后再取其中緩解期病人30例；正常健康對照組病人選自蘇州市立醫院北區體檢中心。

1.2　方法

① 血清標本收集:所有COPD急性加重期患者入院24 h內，COPD緩解期患者在癥狀緩解后取次日清晨空腹靜脈血3 mL，置于EDTA抗凝管中，立即以4 000 r/min離心10 min, 取上層血清置于EP管，于-80 ℃冰箱內保存待測; ② IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α檢測:用ELISA的方法進行檢測，試劑盒采用美國R&D公司，操作按說明書進行。

1.3　統計學方法

采用SPSS 10.0軟件包進行統計分析，兩組間比較采用組間t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

COPD急性加重期病人IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α均高于健康對照組，差異有統計學意義(P<0.05), 見表1。COPD急性加重期病人經治療后，選其中30例緩解期病人。此30例病人在急性加重期的IL-1β為(182.71±47.12) pg/mL, IL-6為(23.68±9.12) pg/mL, IL-8為(130.47±34.26) pg/mL, TNF-α為(59.38±15.02) pg/mL; 緩解期四種細胞因子濃度分別為IL-1β(129.45±40.35) pg/mL、IL-6(13.57±6.39) pg/mL、IL-8(67.52±23.38) pg/mL、TNF-α(28.27±9.81) pg/mL。急性加重期四種細胞因子濃度明顯高于緩解期，差異有統計學意義(P<0.05)。

表1　急性期COPD組和健康對照組的四種細胞因子水平比較　pg/mL

與健康對照組比較，*P<0.05。

3討論

IL-1家族是炎癥反應的重要標志物，包括IL-1α、IL-1β和IL-1ra，由多種細胞如單核細胞、巨噬細胞、成纖維細胞、中性粒細胞等產生，起介導炎癥反應的作用[3]。有資料[4]認為IL-1有類似激素作用、增強免疫功能、清除病毒的作用。研究[5]發現在中國北方漢族人群中, IL-1α可能是慢性阻塞性肺疾病的遺傳易感因素，而等位基因IL-1βB2、IL-1RN2與慢性阻塞性肺疾病的易感性相關。IL-1β和TNF-α能夠增加多種細胞因子和黏附分子-1(ICAM-1)、血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)、E-選擇素，促使嗜酸粒細胞和中性粒細胞炎癥募集并浸潤到支氣管黏膜[6]。本研究顯示COPD急性期及緩解期病人IL-1β濃度比對照組高，且以急性病人增高尤為明顯。表明IL-1β參與了COPD的發展過程，且COPD是一種慢性炎癥性疾病，炎癥的刺激使巨噬細胞、中性粒細胞等激活，使IL-1的分泌增加。

IL-6是機體內許多細胞產生的一種具有多種生物學活性的刺激因子。幾乎被IL-1、TNF活化的所有細胞產生，是復雜細胞因子網絡中的一個重要成員。IL-6正常情況下調節免疫應答，而在病理狀態下，其濃度升高可引起免疫性的病理損傷[7]。有研究[8]表明IL-6能抑制小鼠肺部急性炎癥期炎癥反應中性粒細胞的遷移，降低支氣管肺泡灌洗液中TNF-α的含量。也有研究表明IL-6在COPD患者中升高有助于氣道高分泌狀態的形成[9]。IL-6具有多種生物學作用，它可介導炎癥反應，促進T細胞和B細胞的增生和分化，參與免疫調節，影響代謝，同時具有刺激造血細胞及引起發熱的作用[10]。本文顯示急性期COPD組IL-6濃度高于對照組，與相關研究結果一致。IL-6增加可能是氣道持續炎癥、黏液高分泌、肺組織進行性破壞等疾病過程中的重要機制。

IL-8是體內最主要的內源性因子和重要的炎癥遞質。它是由IL-1和TNF誘導中性粒細胞、T細胞、嗜酸性粒細胞、纖維母細胞、上皮細胞、支氣管上皮細胞分泌和產生的[10]。IL-8在COPD中的主要作用是通過趨化、激活中性粒細胞而實現的。它可誘導中性粒細胞形態改變、趨化，使細胞內Ca2+濃度一過性升高，促進其脫顆粒、溶酶體酶釋放、黏附蛋白上調、生物活性脂質形成和呼吸爆發[11]。同時IL-8可提高中性粒細胞在炎癥部位的結合能力，從而增強白細胞黏附與移行。這些炎癥介質能破壞肺的結構和(或)促進中性粒細胞炎癥反應，結果使COPD患者氣道粘膜中大量中性粒細胞與T淋巴細胞聚集浸潤[12]。本研究表明COPD急性發作期，緩解期患者血IL-8濃度均高于對照組，提示COPD患者無論急性發作期還是緩解期IL-8水平均高于正常。證實了國外有報道認為COPD患者始終存在氣管炎癥病變，氣道內IL-8水平的增高可趨化并激活中性粒細胞，而中性粒細胞彈性蛋白酶的釋放又能誘導氣道上皮細胞IL-8基因表達，引起IL-8進一步分泌，如此惡性循環，增強了炎性反應，導致氣道慢性炎癥和持續損傷[13]。

TNF-α主要由細菌脂多糖激活的單核巨噬細胞和T淋巴細胞、中性粒細胞、內皮細胞等分泌的細胞因子[14]。它是迄今為止發現的具有抗腫瘤和炎癥作用最強的細胞因子[7]。在動物實驗中, TNF-α可誘導氣道黏液細胞化生和分泌過多，導致鼠肺氣腫性損害和肺泡壁膠原沉積[15], 破壞清除功能，與臨床COPD所見類似。TNF-α具有雙重的生物學作用[16]: 一方面是機體的免疫防護的重要介質，另一方面可參與機體的免疫病理損傷，在免疫性疾病的發病機制中具有重要的臨床價值。本文結果表明，COPD患者在急性加重期TNF-α水平顯著高于正常對照組，經抗感染等綜合治療后，緩解期TNF-α水平有所下降，但仍高于正常對照組。提示TNF-α參與了COPD的發病過程。由于TNF-α是一個具有多功能的細胞因子，不僅增強COPD患者氣道的炎性反應，而且還促進支氣管平滑肌的再生，并改變平滑肌的功能，參與氣道的重構過程，提示TNF-α與COPD的發生、發展有關[17]。

參考文獻

[1]Peter J Barnes, S D Shapiro, R A Pauwels. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellular mechanisms[J]. Eur Respir J, 2003, 22: 672.

[2]Lopez A D, Murray C C. The global burden of disease, 1990-2020[J]. Nat Med, 1998, 4: 1241.

[3]楊艷, 胡衛紅. IL-1ra.、TNF-α、US-CRP與多囊卵巢綜合癥發病的相關性研究[J]. 中國優生與遺傳雜志, 2007, 15(5): 35.

[4]王九平, 李新紅, 朱勇. 慢性乙型肝炎患者5種細胞因子水平的檢測及其意義[J]. 細胞與分子免疫學雜志, 2000, 16(4): 148.

[5]石玉枝, 劉豹. 慢性阻塞性肺疾病易感性與白細胞介素1基因的多態性[J]. 中國臨床康復, 2006, 10(16): 67.

[6]戴路明, 劉攸芝. 穩定期及發作期慢性阻塞性肺疾病患者痰液白細胞介素-1β和白細胞介素-6變化[J]. 中國呼吸與危重監護雜志, 2002, 1(1): 17.

[7]胡蓉. COPD患者治療前后血清hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8檢測的臨床意義[J]. 放射免疫學雜志, 2007, 20(6): 503.

[8]孫凌, 齊天萍. 不同營養狀態COPD白細胞介素-6測定及其臨床意義[J]. 醫學研究雜志, 2008, 37(10): 77.

[9]李雯, 徐永健. IL-4和IL-6對慢性阻塞性肺疾病患者氣道上皮細胞阿米洛利敏感的Na+通道電流的影響[J]. 中國病理生理雜志, 2006, 22(2): 318.

[10]袁開芬, 趙國厚. 慢性阻塞性肺病患者外周血可溶性白介素-2受體和IL-8及T淋巴細胞亞群檢測的意義[J]. 實用心腦肺血管病雜志, 2009, 17(8): 647.

[11]Wang H Y, Liu J K, Huang H X, et al. Relationship among bacterial colonization, airway inflammation, and bronchodilator response in patients with[J]. Chin Med J, 2006, 119(8): 684.

[12]林關玲, 張宏斌, 徐玨. 慢性阻塞性肺疾病患者血清IL-8檢測及其臨床意義[J]. 實用醫技雜志, 2006, 13(13): 2237.

[13]李俊蘭. COPD患者不同時期血清IL-8變化及其臨床意義[J]. 重慶醫學, 2008, 37(20): 2329.

[14]龔燕, 金關玲. 腫瘤壞死因子α與慢性阻塞性肺疾病相關性研究[J]. 中國康復理論與實踐, 2008, 14(6): 557.

[15]Sukowska M, Sulkowski S, Terlikowski S, et al. Tumor necrosis factor induces emphysema like pulmonary tissue rebuilding: Change in type Ⅱalveolar epithelial cell[J]. Pol J Pathal, 1997(48): 179.

[16]張風蘊. 炎癥細胞因子[J]. 國外醫學免疫學分冊, 1992, 15(5): 261.

[17]Amrani Y, Panettieri R A, Frossard N, et al. Activation of the TNF-α-pss receptor Indncesmyocyte proliferation and modulates agonist-evoked calcium transients in cultured human tracheal smooth muscle cells[J]. Am J Respire Cell Mol Biol, 1966, 15: 55.

收稿日期:2015-04-03

中圖分類號:R 441.8

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2015)15-172-02

DOI:10.7619/jcmp.201515058