抗丙型肝炎病毒藥索非布韋的臨床研究進展

陳 丹，湯姝嵐[1.臺州恩澤醫療中心（集團）恩澤醫院藥劑科，浙江臺州 318000；.杭州市余杭區第二人民醫院藥劑科，杭州 31111]

治療慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染，最常用的方案是干擾素聯合利巴韋林（RBV）[1]。但此方案尚具有一定的局限性，主要表現為干擾素禁忌證較多（如肝臟功能失償、自身免疫性疾病等），以及部分患者對干擾素治療反應性低、不能耐受其不良反應而被迫終止治療[2]。2013年12月6日，美國吉利德科學公司研發的索非布韋（Sofobuvir，SOF）被美國FDA批準用于治療慢性HCV感染，實現了HCV感染的無干擾素治療，同時實現了治療慢性HCV感染的全口服給藥方式[3-4]。本文擬以“Sofosbuvir”“索非布韋”“索氟布韋”“丙型肝炎”和“NS5B聚合酶抑制劑”等為關鍵詞，組合檢索2010年1月至2015年2月PubMed、萬方、維普和中國知網等數據庫相關文獻，對索非布韋的臨床藥理（作用機制、藥動學、藥物相互作用、耐藥性）、適用特殊人群、臨床試驗及安全性評價等內容進行查詢，結果共查詢到相關文獻76條，其中有效文獻20條，現綜述如下。

1 SOF的臨床藥理研究

1.1 SOF的作用機制

SOF為第二代直接抗病毒藥（DAAs），化學名稱為（S）-2-{（S）-{{（2R，3R，4R，5R）-5-[2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1（2H）-基]-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基}甲氧基}（苯氧基）磷酰基氨基}丙酸異丙酯；分子式為C22H29FN3O9P；相對分子質量為529.16；登記號為1190307-88-0[5]。其結構式見圖1。

圖1 SOF的化學結構式

SOF是HCV特異性核苷酸類似物NS5B聚合酶抑制劑，為一前體藥物，其作用靶點是HCV特異性NS5B聚合酶活化位點。SOF在宿主肝細胞內經過2次磷酸化后活化為具有生物活性的三磷酸核苷，其活化主要涉及羧基酯部分被人組織蛋白酶催化連續水解和磷酸酯被組氨酸三聯體核苷酸結合蛋白裂解，然后被嘧啶核苷酸的生物合成通路磷酸化。HCV RNA復制時，活化的三磷酸核苷與普通的核苷酸競爭，終止HCV RNA鏈的形成，從而發揮抗病毒作用[6]。

1.2 SOF的藥動學

研究表明，SOF的給藥劑量為400 mg/d時對病毒的抑制作用最佳，給藥時間、食物對其無影響，空腹和飯后服用均可[7]。SOF經胃腸道以完整形態被吸收，給藥后0.5～2 h即可達到血漿峰濃度，且達峰時間與給藥劑量無關。SOF的血漿蛋白結合率為61%～65%，血漿中質量濃度范圍為1～20 μg/ml，且血紅蛋白結合率與藥物血漿濃度無關。在肝臟中，SOF通過磷酸化活化成有藥理學活性的三磷酸核苷酸類似物GS-461203。SOF主要通過腎臟消除，GS-461203的去磷酸化形成主要代謝產物GS-331007，其在尿液中的回收率達到78%。

1.3 SOF的藥物相互作用

SOF是腸道糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）的底物[8]。對P-gp具有強效誘導作用的藥物可能會降低SOF的血漿濃度，使其治療作用減弱；P-gp或BCRP抑制劑則可能使SOF的血漿濃度升高，因此均不應與SOF合用。而SOF并非P-gp和BCRP抑制劑，因此不會影響依賴P-gp和BCRP代謝的藥物的血藥濃度。與SOF有顯著相互作用的藥物[9]見表1。

表1 與SOF有顯著相互作用的藥物

另外，研究結果還顯示，SOF與環孢霉素、達蘆那韋、利托那韋、依非韋倫、恩曲他濱、美沙酮、拉替拉韋、利匹韋林、他克莫司及富馬酸替諾福韋酯均無相互作用[9]。故SOF與其中任一藥物合用時，均無需調整劑量。

1.4 SOF的耐藥性

根據吉利德科學公司發布的研究報告稱，HCV對SOF的敏感性與NS5B上的序列S282T有關，表現為HCV的序列S282T被取代后其復制能力降低，對SOF的敏感性也降低[9]。一項Ⅱ期臨床ELECTRON試驗，對SOF治療HCV感染的復發患者進行深度測序分析，發現接受SOF單藥治療的復發患者，其S282T序列發生突變；而接受SOF聯合RBV或第2種DAAs的復發患者，其S282T序列未發生突變[10]。上述研究結果表明，SOF的耐藥性不僅與HCV S282T突變有關，也與SOF單獨給藥有關聯。

2 SOF適用的特殊人群

2.1 HVC感染合并肝硬化患者

Lawitz E等[11]針對SOF治療HCV基因2、3型感染有、無合并肝硬化進行了試驗，47例感染者納入試驗，其中26例患者HCV感染合并肝硬化，21例患者單純HCV感染，均接受SOF、聚乙二醇干擾素（Peg-IFN）和RBV聯合治療12周。試驗結果顯示，HCV感染有、無合并肝硬化的患者均為83%。因此建議HCV基因2、3型感染合并肝硬化患者可采取相同的治療方案和用藥劑量。

2.2 HCV感染合并肝臟移植患者

Curry MP等[12]針對SOF聯合RBV治療方案是否能夠有效阻止肝臟移植后HCV復發進行了一項開放性試驗，試驗對象是HCV感染合并肝臟癌癥患者。61例肝臟移植手術患者在肝移植前接受SOF聯合RBV治療48周，治療后46例HCV-RNA水平＜25 U/ml的患者進行肝臟移植手術，結果發現30例產生了移植病毒學反應。由此表明，SOF聯合RBV治療HCV感染合并肝臟移植，能有效阻止肝臟移植手術后HCV復發。同時建議，SOF的給藥劑量不變。

2.3 HCV合并人類免疫缺陷病毒感染患者

Molina JM等[13]針對SOF聯合RBV治療HCV1、2、3、4型合并人類免疫缺陷病毒（HIV）感染患者的安全性和有效性進行了評價。將275例感染者納入試驗，接受為期24周的SOF聯合RBV治療。試驗結果顯示，SOF聯合RBV治療HCV基因1、2、3、4型合并HIV感染患者其24周持續病毒學應答率（SVR24）分別為85%、88%、89%、84%。由此表明，SOF聯合RBV對HCV基因1、2、3、4型合并HIV感染患者有效。另外，該治療方案耐受性好，因不良反應而終止治療的比例較低（2%）。

3 臨床試驗

SOF 400 mg/d的治療方案能使HCV感染初治患者者獲得快速的病毒學應答，且對所有基因型均具有抗病毒活性[14]。但SOF對HCV不同基因型的專項治療方案，以及對合并肝硬化、不同種族和既往治療無應答HCV感染者的安全性和有效性，仍需擴大受試人群進行進一步研究。下面介紹4個關鍵的Ⅲ期臨床試驗。

3.1 POSITRON試驗

該試驗是由Jacobson IM等[15]針對無法進行干擾素治療的HCV基因2、3型感染初治患者進行的一項隨機、空白對照的Ⅲ期臨床試驗。將278例感染者隨機分為治療組與安慰劑組，治療組患者進行為期12周的SOF聯合RBV治療。試驗結果顯示，治療組患者的12周持續病毒學應答率（SVR12）為78%，表明SOF聯合RBV對不耐受干擾素治療的HCV基因2、3型感染初治患者有效。另外，對治療組中的HCV基因2型與3型感染者的SVR12進行比較，發現HCV基因2型感染者的SVR12（93%）要明顯高于HCV基因3型感染者（61%）。試驗中患者常見的不良反應為疲倦、惡心、頭痛、失眠、瘙癢和貧血。

3.2 FISSION試驗

該試驗是由Lawitz E等[16]針對HCV基因2、3型感染初治患者進行的一項隨機開放試驗。499例感染患者中，256例接受為期12周的SOF聯合RBV治療（治療組），243例接受為期24周的Peg-IFN聯合RBV治療（對照組），評價兩種治療方案的療效。結果發現，治療組的SVR12和對照組的SVR24均為67%。HCV基因2型感染者，治療組和對照組的SVR12和SVR24分別為97%、78%；HCV基因3型感染者，治療組和對照組的SVR12和SVR24分別為56%、63%；HCV感染合并肝硬化患者，治療組和對照組的SVR12和SVR24分別為47%、38%。與Peg-IFN聯合RBV治療方案相比，SOF聯合RBV可有效縮短治療時間。另外，試驗還發現黑種人和含有IL2BBCT/TT基因的HCV患者，SOF聯合RBV治療方案也能產生持續病毒學應答。試驗中常見的不良反應為流感樣癥狀、發熱、沮喪等，對照組中還觀察到部分患者有淋巴細胞、血小板、白細胞減少，且不良反應發生率治療組（約5%）比對照組（約15%）低。

3.3 FUSION試驗

該試驗是由Jacobson IM等[15]針對既往干擾素治療無應答的HCV基因2、3型感染者進行的一項隨機、雙盲試驗。201例感染者納入試驗，其中103例給予SOF聯合RBV治療12周，隨后再給予安慰劑治療4周；另外98例給予SOF聯合RBV治療16周。12周治療組與16周治療組患者的SVR12分別為50%、73%，有統計學意義（P＜0.01）。HCV基因2型感染患者，12周治療組和16周治療組的SVR12和16周持續病毒學應答率（SVR16）分別為86%、94%；HCV基因3型感染患者，12周治療組和16周治療組的SVR12和SVR16分別為30%、62%，治療時間由12周延長至16周，其持續病毒學應答率具有明顯的變化。所以研究人員還需通過延長治療時間至24周的試驗來確定持續病毒學應答率是否隨著治療時間的延長而提高。另外，HCV感染合并肝硬化患者，12周治療組和16周治療組的SVR12和SVR16分別31%、66%。

3.4 NEVTRINO試驗

該試驗是由Lawitz E等[16]針對HCV基因1、4、5、6型感染初治患者進行的一項單組、開放性臨床試驗，用于評價SOF、Peg-IFN和RBV三者聯用的有效性和安全性。327例感染者納入試驗，其中HCV基因1型感染者291例，HCV基因4型感染者28例，HCV基因5型感染者1例，HCV基因6型感染者6例，均接受為期12周的SOF、Peg-IFN和RBV三聯治療。試驗結果顯示，HCV基因1、4、5、6型感染者的SVR12分別為89%、96%、100%、100%，表明SOF、Peg-IFN和RBV三聯治療對HCV基因1、4、5、6型感染有效。試驗結果還表明，SOF治療HCV1、4、5、6型感染不受CCIL28B基因和種族因素的影響。

另外，有研究對SOF聯合Daclatasvir（HCV NS5A復制復合體抑制劑）治療HCV基因1型感染的有效性和安全性進行了評價，結果發現初治患者和蛋白酶抑制劑治療無應答的感染者其SVR12均為98%[17-18]。另外，SOF聯合Ledipasvir聯合用藥對既往治療失敗的HCV基因1型感染患者有效[19-20]。

由此可見，針對HCV不同的基因型，基于SOF的治療方案也不同。HCV基因1、4型感染，建議SOF、Peg-IFN和RBV三聯治療12周；HCV基因2型感染，SOF聯合RBV治療12周；HCV基因3型感染，SOF聯合RBV治療24周。以SOF為基礎，聯合第2種DAAs的治療方案已獲得部分試驗結果，但還需更多的臨床試驗來支持。

4 安全性評價

結合Ⅲ期臨床數據可知，SOF聯合RBV治療最常見的不良反應（≥20%）為疲乏和頭痛，SOF、干擾素和RBV三聯治療最常見的不良反應（≥20%）為疲乏、頭痛、惡心、失眠和貧血；對比SOF聯合RBV治療組，聯合干擾素組更容易出現血液異常，其血紅蛋白的降低幅度更大[15]。另外，不同治療方案的受試者因不良事件永久終止治療的比例也存在差異，安慰劑組、SOF聯 合RBV治 療12周 組、SOF聯 合RBV治 療24周 組、SOF、Peg-IFN和RBV三聯治療24周組患者的比例分別為4%、＜1%、2%、11%[16]。

5 結語

SOF的成功研發，是HCV感染治療打破傳統治療方案，走向新型治療方案的契機。基于SOF的治療方案，有治愈率高、不良反應發生率低、給藥方式簡單、治療周期較短的優點，相信在未來會擁有良好的應用前景。但是，該藥上市時間尚短，還需要更多的臨床研究對其長期療效和安全性進行評估。

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