口服緩控釋系統的研究進展Δ

齊曉丹，馬志鵬，宋益民（青島科技大學制藥工程系，山東青島 266042）

口服緩控釋系統系指口服后有目的地延緩、控制藥物釋放以達到合理治療效果的一類新型給藥系統，其制劑稱為口服緩控釋制劑。自20世紀50年代末以來，隨著現代藥物制劑技術的發展，口服緩控釋制劑的理論和技術也日趨成熟，一些藥物已可以通過適宜的制劑手段制成釋藥相對平穩的口服緩控釋制劑，如硝苯地平緩釋片[1]等。

口服緩控釋制劑不僅能夠緩速釋放，甚至接近恒速釋藥，從而延長藥物的半衰期、減少給藥次數、避免血藥濃度高峰，而且還能夠改變藥物在體內釋放的位置和時間，提高藥物的生物利用度，減少給藥總量。其克服了某些普通水溶性藥物制劑存在的半衰期短、易出現突釋、生物利用度低等問題，尤其在心血管、精神病和糖尿病等需要長期服藥的慢性病領域，為了提高藥效、改善患者用藥依從性，口服緩控釋制劑的研發越來越受到人們的重視。本文擬就近幾年國內外口服緩控釋系統的研究進展進行綜述。

1 文獻來源

以“骨架片”“滲透泵片”“納米技術”“緩控釋制劑”等為關鍵詞，在Elsevier期刊、清華大學鏡像、中國期刊全文數據庫等檢索源中共檢索出了651 055篇相關文獻，篩選2009－2014年237篇有效文獻進行分析整理后，綜述了口服緩控釋系統的研究進展。

2 口服緩控釋制劑的釋藥機制及劑型

口服緩控釋制劑有緩釋和控釋之分。緩釋制劑是指口服后藥物按要求緩慢、持續地釋放以維持有效血藥濃度，從而達到長效作用的一類制劑；控釋制劑是指在預定的時間內以一定速度釋放藥物，從而使血藥濃度長時間維持在有效濃度范圍的制劑。口服緩控釋制劑主要涉及的釋藥機制包括：擴散、溶蝕、溶出、滲透泵及離子交換等[2]。根據釋藥機制和聚合物材料，可將口服緩控釋制劑大致分為骨架型緩控釋制劑、膜控型緩控釋制劑、滲透泵型緩控釋制劑、胃滯留制劑和結腸定位制劑等劑型。

2.1 骨架型緩控釋制劑

骨架型緩控釋制劑系將高分子輔料與藥物混合制備緩控釋骨架，通過溶解、溶蝕和孔道擴散的方式控制藥物釋放。常用的骨架材料有不溶性材料乙基纖維素（EC）、聚丙烯酸樹脂、聚乙烯，溶蝕性材料蜂蠟、合成蠟、硬脂酸丁酯，親水凝膠性材料羥丙甲基纖維素（HPMC）、羧甲基纖維素、卡波姆等。大量研究表明，骨架材料的種類、含量、孔率及制劑手段等對緩控釋制劑的釋藥性能有很大影響。Grund J等[3]以Kollidon?SR、Eudragit?RS和EC為例，研究了不同種類聚合物對直接壓片的水不溶性骨架片釋藥特性的影響，通過對聚合物可壓實性和釋藥特性的研究，發現EC具有良好的低滲透性和高穩定性，骨架片釋放阻滯作用的順序是Eudragit?RS＜EC＜Kollidon?SR。王秀麗等[4]以水溶性藥物鹽酸維拉帕米為模型藥、EC為骨架材料，考察各項因素對鹽酸維拉帕米EC骨架型緩釋片中藥物釋放的影響。結果顯示，制備方法、EC用量、片劑硬度、片劑比表面積等因素對藥物釋放有明顯影響。Oun R等[5]以順鉑為主藥、明膠和聚乙烯醇（PVA）為輔料，制備水凝膠性緩控釋藥物制劑，并考察了PVA的用量對制劑、膨脹和釋藥速率的影響。試驗結果表明，含有高劑量PVA的制劑膨脹和釋藥速率低于含低劑量PVA的制劑。Zhang GH等[6]用中空、多孔和無孔的聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）水凝膠制備了不同結構的PLGA微球。牛血清白蛋白釋放試驗表明，中空PLGA材料釋放速度最快，多孔的次之，無孔的最慢。

此外，骨架片藥物的釋放度不僅與基質的性質及比例、藥物的特性和釋放介質有關，還與片劑的結構、形狀、表面積的大小有關。多層骨架片、立體幾何外形骨架片等，都是通過改變片劑結構或形狀、表面積來控制藥物釋放度和釋放速率的實例。

2.2 膜控型緩控釋制劑

膜控型緩控釋制劑首先將藥物與輔料制成丸或片，然后采用適宜的包衣手段在外層包覆一層緩控釋膜，在釋放介質中通過緩控釋膜來控制藥物的釋放。釋藥時，外層包衣膜逐漸溶蝕，產生一個時滯，通過改變包衣膜的材料和增質量比可以達到定時釋藥的效果。大量研究表明，時滯時間與制劑的包衣材料、厚度及包衣層的水穿透系數有關。鄭琴等[7]用大川芎方為模型藥物，研究在制備過程中各項因素對脈沖片釋放度的影響，已確定了最佳處方工藝，并考察了其體外釋藥特性。結果表明，HPMC與EC-聚乙二醇6000（PEG6000）包衣增質量比為4 ∶3、EC-PEG6000為5 ∶1時，藥物在5～6 h時滯時間內的累積釋放量低于10%，5～6 h后出現突釋，累積釋放量高于80%。該脈沖片能在晚上服藥，于次日凌晨達到最佳有效血藥濃度。

2.3 滲透泵型緩控釋制劑

滲透泵技術利用滲透壓差為驅動力并結合半透膜從而控制藥物釋放。目前常見的是滲透泵片，由片芯、半透膜包衣層和釋藥小孔組成，其制備方法與膜控型緩控釋制劑制備方法相似。Habib BA等[8]開發了曲美他嗪二氫氯化物滲透泵片，用直接壓片的方式制備滲透泵片芯，并以PEG400用量、涂層層數、孔徑為因素進行了正交試驗，優化了滲透泵片的制備工藝。通過改變片芯的結構和組成，可以制備復方緩控釋制劑。Qin C等[9]制備了能夠同時推動鹽酸二甲雙胍和瑞格列奈兩種藥物以零級速度釋放的雙層芯滲透泵片。Beagle犬動力學研究發現，該滲透泵片能顯著降低cmax、延長tmax，具有良好的生物利用度和體內外相關性。

2.4 胃滯留制劑

胃滯留制劑通過降低制劑的密度或使用生物黏附性材料，使其漂浮在胃液中或黏附在胃壁上，從而延長藥物在胃內滯留的時間，常用于胃部疾病的治療。根據實現胃滯留的途徑可將胃滯留制劑分為胃漂浮制劑、胃內膨脹制劑和生物黏附制劑3類。施之琪等[10]采用干粉直接壓片方法制備積雪草總苷胃漂浮片，通過單因素試驗及混料設計試驗確定了胃漂浮片的最優處方參數，其起漂時間為（3.2±0.2）min，持漂時間＞12 h，體外釋放符合零級動力模型。該制劑可增加積雪草酸在胃部的滯留時間，從而提高對胃潰瘍的治療效果。

2.5 結腸定位制劑

結腸定位制劑又稱為結腸遲釋制劑，是上世紀后期發展起來的一種給藥制劑。結腸部位pH條件溫和，代謝酶少，可降低釋藥時胃腸道消化液對藥物的破壞，提高大分子藥物的生物利用度，故在胃腸道上段易降解的蛋白和肽類藥物尤其適合制成這類制劑。近年來，通過改變制劑的制備方式和藥物釋放的觸發機制，發現了一些潛在的結腸定位給藥制劑。Kishori L等[11]用溶劑蒸發法制備了結腸靶向磺甲硝咪唑微球，并對影響其釋藥速度的因素進行了優化。結果顯示，該微球有明顯的pH依賴性，在pH 7.4條件下釋放速度比在酸性介質中快，是一種潛在的結腸靶向制劑。Nath B等[12]設計了一個微生物群落觸發的結腸靶向給藥系統。以多糖和刺梧桐樹膠復合物制成的生物可降解材料為片芯，涂布不同厚度的Eudragit RLPO和殼聚糖，在最外層包覆Eudragit100，以提供酸性和腸道阻力。在模擬結腸液（厭氧條件，pH 7.4）中，刺梧桐樹膠發生膨脹，可驅動藥物釋放。宋益民等[13]運用正交試驗篩選噴霧干燥法制備重組鮭魚降鈣素結腸黏附緩釋微球的最佳制備工藝條件和處方，確定了一種工藝穩定的緩釋微球制備方法，且制得的微球能達到緩釋12 h的試驗設計要求。

3 口服緩控釋制劑制備技術

3.1 納米技術

納米技術主要以納米材料為載體制備成納米制劑，可以使藥物穩定性提高、減少對胃腸道的刺激、減少不良反應、提高藥物的生物利用度等。納米緩控釋制劑包括納米粒子（Nanopartiocles）和納米膠囊（Nanocapsules）。納米粒子是指粒徑在10～500 nm之間的固狀膠態粒子，活性組分通過溶解、包裹的方式包埋于粒子內部，或通過吸附作用位于粒子表面，釋藥時，藥物通過囊壁瀝濾、滲透擴散或隨著基質本身的溶蝕而釋放出來[14]。納米緩控釋制劑能穿過組織間隙被細胞吸收，可通過人體最小的毛細血管，還可通過血腦屏障。目前，納米緩控釋制劑在口服緩控釋制劑中主要應用于增加難溶性藥物的吸收、多肽蛋白類藥物口服給藥等。多肽蛋白類藥物有其固有的缺點：半衰期極短、需重復給藥、不易通過生物屏障、口服時易被胃腸道內的酶降解等。納米制劑可以較好地克服這些缺點，并使得多肽蛋白類藥物口服有效。Modaresi SM等[15]用殼聚糖自聚體納米粒子遞送鏈激酶，其抗腫瘤活性顯著高于裸酶。

很多難溶性候選藥物因在胃腸道中溶解度低，無法達到口服吸收的治療濃度而在發現階段被淘汰。而應用納米技術的納米混懸劑可以通過減小粒徑達到增加藥物有效成分溶解度和提高生物利用度的目的[16]。納米混懸劑的制備方法可總結為“Top down”和“Bottom up”兩種。“Top down”即將大的藥物分子分散成小顆粒的方法，包括介質碾磨法和高壓勻質法；“Bottom up”即藥物在一種溶液中析出，形成均勻細小的沉淀或結晶的方法，包括沉淀法、流體噴霧冷凍法等。Leung DH等[17]報告了一種利用低剪切聲混合技術制備納米混懸液的方法，該方法可以使納米混懸液具有更高的穩定性，適合快速評估候選藥物潛在的發展空間。Guo S等[18]利用反向微乳液法解決了由于順鉑溶解度差引起的順鉑納米粒子藥物裝載量低和封裝困難的問題。

3.2 靶向劑技術

靶向制劑是一種通過控制藥物的給藥速度和方式將藥物有目的地輸送到特定部位，從而減少藥物用量的新型藥物制劑。靶向制劑通過控制藥物粒徑或對藥物進行表面修飾，將治療藥物最大限度地運送到病變部位，使病變部位的藥物濃度達到傳統制劑的幾十倍甚至數百倍，明顯提高治療效果。近年來，隨著材料學的發展，新型多重刺激響應材料開始應用于藥物制劑領域。

多重刺激響應材料是能對周圍環境的刺激因素如pH、溫度、光照、磁場及電場等作出有效的反應，從而發生結構或性能改變的一類材料。疾病發生時，病變部位與正常組織的環境因素有明顯的差異，將多重刺激響應材料應用于藥物制劑，利用其對外部環境的反應，可實現靶向給藥、提高藥物療效、減少藥品不良反應等。Teng ZG等[19]報道了一個核殼超順磁介孔納米微球控釋靶向給藥系統，該系統通過配位體交換觸發釋藥機制，藥物分子的釋放率可以通過使用不同刺激因素來控制。通過人體胃癌SGC7901細胞和大鼠嗜鉻腫瘤細胞PC12的細胞毒性試驗結果顯示，該靶向給藥制劑細胞毒性低、生物相容性好，在藥物輸送、應用方面潛力巨大。Yu X等[20]在磷脂酸膽堿聚合物末端接上甲基丙烯基和二甲基乙醇制成pH/溫度敏感共聚物，其中，二甲基乙醇具有pH依賴性，在生理條件（pH 7.4，37 ℃）下，該共聚物不帶電荷，呈游離狀態；在微酸條件（pH 6.8）下該共聚物呈離子狀態，可靶向作用于微酸條件下的腫瘤細胞。

3.3 固體分散技術

將固體藥物特別是難溶性藥物均勻分散的技術叫做固體分散技術。固體分散技術主要應用于將藥物微粉化，制成粉狀液體或溶劑沉積物、固體分散體。其中固體分散體可將粒徑為0.001～0.1 μm的藥物顆粒高度分散于固體載體中，增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，從而提高藥物的生物利用度，還可通過適宜的載體材料控制藥物的釋放，達到緩控釋的目的，常用的載體材料有PEG、PVP、EC、卵磷脂等。

楊文濤等[21]以PVP為藥物載體，用潔凈纖維素進行流化床制粒，制備了鹽酸西那卡塞固體分散體片。體外溶出度試驗表明，該固體分散片中藥物釋放速度明顯高于普通片。Liu X等[22]結合固體分散技術和滲透泵技術制備了尼莫地平滲透泵片，目的是減少尼莫地平的血藥濃度波動和提高尼莫地平的口服生物相容性。試驗表明，用二者結合的方法制備的尼莫地平滲透泵片能在2～12 h保持零級釋放，其cmax低于參考配方、tmax延長，顯示了顯著的緩釋性能。

3.4 半固體骨架技術

半固體骨架（Semi-solid matrix，SSM）技術是將液體或具有流動性的半固體藥物及輔料一同灌入膠囊中，制成半固體骨架膠囊的技術。該技術可應用于難溶性藥物、低劑量藥物等，將其應用于緩控釋制劑具有處方工藝簡單、穩定性好、生產過程無粉塵等優點，是最簡單的緩控釋制劑制備方法。雷方等[23]用不同親水親油平衡值或熔點的骨架材料及穩定劑制備了他克莫司半固體骨架型緩釋膠囊，通過考察骨架材料對藥物體外釋藥的影響和電鏡掃描釋藥后骨架的形貌，確定了用半固體骨架技術即可方便地制備他克莫司緩釋膠囊。

4 結語

口服緩控釋制劑作為一種服用方便、毒副作用小的新型制劑，具有良好的發展和應用前景。但在緩控釋藥物制劑的研究和應用方面仍存在一些不足，如結腸給藥系統受消化道pH、食物、疾病個體等因素的影響，給藥后結腸定位效果不甚理想，難以達到靶向給藥的設計要求；納米緩控釋制劑的研究大多還處于體外和動物實驗階段，要使納米緩控釋制劑成為臨床常用劑型，還需大量人體臨床試驗；多重刺激響應材料還存在著對刺激響應速率慢、機械性差等問題；利用固體分散技術和半固體骨架技術所得制劑在長時間儲存時易出現老化、硬度變大、析出結晶、藥物溶出度降低等問題。

現階段，應加強對藥劑學基礎理論以及制備新技術和新工藝的研究，以探索利用現有的緩控釋制劑制備技術。應通過改變載體的物理化學性質或使用聯合載體來提高藥物制劑的靶向性，改善儲存條件以提高藥物制劑的穩定性，或根據高分子材料的降解和藥物性質，設計新型生物載體材料，開發高智能化、高穩定性、高安全性的緩控釋藥物制劑，使其成為人類重大疾病（如惡性腫瘤、嚴重心血管疾病等）的常用制劑，在疾病的預防、診斷及治療等方面發揮重要作用。

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