高、低頻重復經顱磁刺激治療帕金森病伴發抑郁障礙的研究

湯義平 陳倩倩 曹敏敏 趙群峰 裘銀虹

[摘要] 目的 比較高、低頻重復經顱磁刺激（r-TMS）治療帕金森病伴發抑郁障礙的療效和臨床安全性。 方法 將92例帕金森病伴發抑郁障礙的患者隨機分為三組：采用抗震顫麻痹藥聯合高頻（5Hz）重復經顱磁刺激治療（高頻組）；采用抗震顫麻痹藥聯合低頻（0.5Hz）重復經顱磁刺激治療（低頻組）；采用抗震顫麻痹藥聯合假性經顱磁刺激治療（假刺激組）。各組r-TMS每周治療2次，共治療4周。每2周評定UPDRS、HAMD-17，記錄不良反應，治療4周后作臨床評價。 結果 入組時三組患者HAMD 得分和UPDRS 得分差異無顯著性（P>0.05）。干預后第2周高頻刺激組HAMD 得分有明顯改善，差異有統計學意義（P=0.0144），第4周差異進一步擴大，差異有極顯著性意義（P=0.0000）；干預后第2周UPDRS Ⅱ得分高頻、低頻和假刺激組差異無統計學意義（P=0.1981），第4周經單因素方差分析差異無統計學意義（P=0.0219）。干預后第2周及第4周UPDRS Ⅲ得分三組得分差異無統計學意義（P=0.6105、0.4248）。三組不良反應發生率低，無明顯差異（P>0.05）。 結論 左前額葉背外側高頻磁刺激具有改善帕金森患者的抑郁癥狀，對日常生活的能力亦有所改善，臨床療效確切且不良反應少。

[關鍵詞] 帕金森病；抑郁障礙；重復經顱磁刺激（r-TMS）；高頻；低頻

[中圖分類號] R742.5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2015）03-0007-04

目前研究認為帕金森病伴有明顯抑郁障礙的發生率一般在30%～50%，可作為帕金森病的核心癥狀而存在[1，2]。并發抑郁會使患者的癥狀加重，生活質量下降，對治療產生相當不利影響，對家庭及社會產生深刻的負面影響[3]。目前國內外已有一些研究將重復經顱磁刺激用于帕金森病伴發抑郁障礙，但由于刺激參數、部位等不同，得出的結論存在不一致性。本研究對照了帕金森病伴發抑郁患者使用假刺激、左側前額葉低頻r-TMS、右側前額葉高頻r-TMS三種治療方法的療效和安全性。現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2013年1～12月臺州市第二人民醫院和天臺縣人民醫院神經內科住院及門診患者92例。入組標準：①符合中華醫學會神經病學分會運動障礙及帕金森病學組2006 年所制訂的診斷標準[4]；②發病年齡在50 歲以上；③符合美國精神障礙診斷與統計手冊第四版（DSM-Ⅳ）抑郁發作診斷標準的患者；④HAMD-17評分≥17。排除標準：①嚴重消極念頭及有自傷、自殺行為者；②特發性震顫；③帕金森綜合征；④帕金森疊加綜合征；⑤表達交流困難者；⑥合并其他嚴重軀體疾患者；⑦同時伴有其他精神疾患或既往有焦慮癥或者抑郁癥者；⑧患者安裝有心臟起搏器等重復經顱磁刺激治療禁忌證；⑨既往有癲癇病史。其中男50 例，女42 例；年齡52～72 歲，平均（60.21±7.48） 歲；病程10個月～12 年，平均（5.62±3.78）年；受教育年限0～12 年，中位數6.4（3，9） 年。

1.2 方法

將入組的92例帕金森病伴發抑郁障礙患者隨機分為三組：高頻組采用抗震顫麻痹藥聯合高頻r-TMS治療，共31例，位置為右前額葉背外側，刺激頻率5Hz，強度90%～100%MT，每串刺激1.2 s，刺激總量1740 次，間歇期20 s；低頻組采用抗震顫麻痹藥聯合低頻r-TMS治療，共30例，位置為左前額葉背外側，刺激頻率0.5Hz，強度90%～100%MT，每串刺激300 s，刺激總量750 次，間歇期30 s；假刺激組抗震顫麻痹藥聯合假性刺激r-TMS治療，共31例，位置模擬高低頻組放置在左側或右側相同位置，刺激時將線圈與頭皮的表面呈90°，在r-TMS 治療時同樣有“敲擊樣”感覺產生，但無磁場感應。各組r-TMS每周治療2次，共治療4周。

1.3 評價指標

量表評定由兩位主治醫師以上職稱者對患者進行評定，評定前先進行量表一致性培訓，使Kappa值≥0.75。為入組時、治療2周時和治療4周時各評定1次。評定項目如下：①一般情況調查表：記錄患者的人口學特征、癥狀及治療情況等；②統一帕金森病評分量表[5]的第Ⅱ、Ⅲ部分，UPDRS-Ⅱ用于日常生活能力評定，UPDRS-Ⅲ用于運動能力的評定。③漢密爾頓抑郁量表17項[6]，對患者的抑郁情緒進行評定。

1.4統計學處理

使用SPSS13.0統計學軟件進行分析，計數資料采用χ2檢驗，教育年限采用非參檢驗-Kruskal-Wallis 檢驗，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析（one-way ANOVA），對組間存在差異的樣本進一步作Newman-Keuls檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組間一般狀況比較

高頻組入組31例，其中男17例，女14例；年齡53～72歲，平均（60.33±7.67）歲；病程10個月～11年，平均（5.49±3.85）年；受教育年限0～12年，中位數6.5（3，9）年。低頻組入組30例，其中男15例，女15例；年齡52～70歲，平均（60.18±7.54）歲；病程1～12年，平均（5.71±3.88）年；受教育年限0～12年，中位數6.5（3，9）年。假刺激組入組31例，其中男18例，女13例；年齡53～69歲，平均（61.14±7.63）歲；病程1～11年，平均（5.66±3.82）年；受教育年限0～12年，中位數6.5（3，9）年。三組患者性別差異無統計學意義（χ2=0.404，P=0.817）；受教育年限經非參檢驗-Kruskal-Wallis 檢驗差異無統計學意義（K=0.919，P=0.369）；年齡、病程經單因素方差分析，差異亦無統計學意義（分別為F=0.14，P=0.868；F=0.03，P=0.973）。

2.2 三組漢密爾頓抑郁量表評分比較

入組時三組患者間漢密爾頓抑郁量表評分經單因素方差分析檢驗組間無顯著性差異（F=1.58，P=0.2114）。干預后第2周，漢密爾頓抑郁量表評分經單因素方差分析組間即有顯著差異（F=4.45，P=0.0144）。對3個樣本作進一步Newman-Keuls檢驗，結果顯示高頻組、低頻組以及假刺激組對照，差異有統計學意義（Q值分別為3.8802、3.3622；P均<0.05），提示高頻刺激組療效優于低頻組和假刺激組。干預后第4周，高頻組漢密爾頓抑郁量表得分進一步改善，經單因素方差分析組間有極顯著性差異（F=16.77，P=0.000）。同樣對3個樣本作進一步Newman-Keuls檢驗，結果顯示高頻組對比低頻組和假刺激組，有極顯著性差異（Q值分別為7.2157、6.9428；P均<0.01），提示高頻組對抑郁癥狀的緩解明顯優于低頻組及假刺激組。

對組內不同時間點進行比較，經單因素方差分析檢驗顯示高頻組不同時間點比較差異有高度統計學意義（F=59.14，P=0.000），對樣本作進一步Newman-Keuls檢驗，結果顯示入組時與第2周、第2周與第4周差異有高度統計學意義（Q值分別為10.2423、4.8157，P均<0.01）。對低頻組進行治療前后比較差異有高度統計學意義（F=14.98，P=0.000），對樣本作進一步Newman-Keuls檢驗，結果顯示入組時與第2周、入組時與第4周差異有高度統計學意義（Q值分別為6.3372、7.0184，P均<0.01），第2周與第4周比較差異無統計學意義（Q=0.6812，P>0.05）。對假刺激組進行治療前后比較差異有高度統計學意義（F=6.65，P=0.002），對樣本作進一步Newman-Keuls檢驗，結果顯示入組時與第2周、入組時與第4周差異有統計學意義（Q值分別為4.2441、4.6613；P均<0.01），第2周與第4周比較差異無統計學意義（Q=0.4172，P>0.05）。見表1。

2.3 三組UPDRS評分比較

入組時，三組患者UPDRS分量表Ⅱ得分組間無顯著性差異（P>0.05）。干預后第2周，三組患者的UPDRS Ⅱ得分有差異，但經單因素方差分析檢驗，差異無顯著性意義（P=0.1981）。干預后第4周差異擴大，經單因素方差分析組間差異有統計學意義（P=0.0219）。進一步作Newman-Keuls檢驗，結果顯示高頻組和假刺激組比較差異有統計學意義（Q=3.9268，P<0.05）；而高頻組和低頻組比較差異無統計學意義（Q=1.3137，P>0.05）。

入組時，三組患者UPDRS分量表Ⅲ得分組間無差異性（P>0.05）。干預后第2周，三組患者的UPDRS分量表Ⅲ得分差異無統計學意義（P=0.6105）。干預后第4周，組間經單因素方差分析差異亦無統計學意義（P=0.4248）。

對UPDRS分量表Ⅱ組內不同時間點進行比較，經單因素方差分析檢驗顯示高頻組差異有高度意義（F=6.47，P=0.0024），對樣本作進一步Newman-Keuls檢驗，結果顯示入組時與第2周、入組時與第4周差異有顯著性意義（Q值分別為2.9194、5.0674；P分別<0.05、0.01），第2周與第4周比較差異無顯著性意義（Q=2.1480，P>0.05）。對低頻組和假刺激組UPDRS分量表Ⅱ組內不同時間點比較差異無顯著性意義（F分別為2.49、0.66，P分別為0.0892、0.5197）。

對UPDRS分量表Ⅲ組內不同時間點進行比較，經單因素方差分析檢驗顯示高頻組、低頻組和假刺激組三組組內不同時間點比較差異均無顯著性意義（F分別為2.05、0.65、0.13，P分別為0.1347、0.5232、0.8785）。見表2。

2.4 安全性分析

三組患者均未見明顯的嚴重不良反應，治療依從性較高。高頻組中有2例出現一過性頭痛，降低刺激強度后頭痛癥狀好轉。低頻組中2 例出現一過性頭痛，假刺激組中1 例出現一過性頭痛，這兩組患者未作處理癥狀自行好轉。三組患者不良反應發生率比較差異無顯著性（χ2=0.445，P=0.800）。

3 討論

盡管帕金森病伴發抑郁障礙可以導致嚴重的后果，但一些常用的抗抑郁藥如三環類抗抑郁劑、西酞普蘭、氟西汀、舍曲林和帕羅西汀等并沒有充足、有效的證據證明對帕金森病伴發的抑郁有效[7]。且抗抑郁藥尚可導致藥物副反應，增加藥物與藥物之間的相互作用。

目前國內外針對帕金森病伴發抑郁障礙應用重復經顱磁刺激治療有較多研究，但對經顱磁刺激治療的頻率、部位、參數各不相同。理論上認為，帕金森病發生退行性病變的神經核團位于黑質-紋狀體，而大腦皮質功能相對處于興奮狀態，通過低頻磁刺激抑制大腦皮層，提高大腦靜息閾值，降低興奮性而達到治療目的[8]。而高頻磁刺激可以直接興奮大腦皮層，促進內源性多巴胺釋放，使同側尾狀核周圍多巴胺釋放增多，并抑制內源性多巴胺的分解，調節受刺激側紋狀體蒼白球直接環路和間接環路的興奮性[9，10]。另有研究證實帕金森病伴發抑郁障礙的患者大腦皮層血液量帶有偏側性，左側額葉血液明顯低于右側，故治療時選擇左側額葉背外側高頻磁刺激。從本研究結果看來，自身前后對照三組在第2周和第4周時對抑郁癥狀均有改善，這個結果也表明假刺激對抑郁癥狀也有暗示心理作用[11]。日常生活能力的自身前后對照只有高頻刺激組在第2 周和第4周時顯示出區別，而運動功能的自身前后對照顯示三組前后均無改善。對組間的分析可以更加明確高頻重復經顱磁刺激對抑郁癥狀和日常活動改善明顯優于低頻組和假刺激組。對抑郁癥狀的改善高頻組在第2周時即和其他兩組有明顯差異，對日常功能和運動功能的改善高頻組在第4周時和其他兩組顯示出差異。通過自身的前后對照和組間比較的結果顯示高頻組可明顯改善帕金森患者的抑郁癥狀，對日常生活的能力亦有所改善。我們的研究與吳卓華等[12]顯示高、低頻經顱磁刺激對抑郁癥狀和運動癥狀均有改善的結果不同，從抑郁癥狀分析，我們認為可能是其研究聯用舍曲林干擾研究結果，對運動癥狀方面的結果差異，兩者研究均聯用了抗震顫麻痹藥物，且無固定劑量，可能干擾到結果。鄭秀琴等[13]應用高頻重復經顱磁刺激治療帕金病伴發焦慮、抑郁患者有效，并從P300電位角度進一步闡述，從另外一角度支持本研究結果。

目前針對抑郁癥狀的緩解基本支持應用左側前額葉區高頻經顱磁刺激[14]。而針對帕金森病的運動癥狀，爭論似乎更大，有支持高頻治療[15]，也有支持低頻治療[16]，但目前尚未開展大樣本的雙盲對照研究對此得出較為清晰的定論。我們的研究支持高頻重復經顱磁刺激治療帕金森病伴發抑郁障礙，且對日常功能亦有改善，但從研究結果觀察，日常功能的改善較抑郁癥狀改善延遲，故考慮日常功能的好轉是否因為抑郁癥狀的緩解而緩解？ 還是經顱磁刺激的直接療效目前尚不能下結論。另外，臨床醫師對經顱磁刺激改善抑郁癥狀的療效較肯定，但對療效能否長期維持則存在疑慮，目前國外有新研究[17]對長期療效作出肯定的回應，我們對長期的療效也在追蹤、觀察的過程中。

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（收稿日期：2014-09-03）