熊去氧膽酸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療自身免疫性肝炎的療效觀察

孫成學(xué)

自身免疫性肝炎（A IH）是機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身肝臟細(xì)胞抗原不耐受，產(chǎn)生自身抗體及自身反應(yīng)性T細(xì)胞所致的一種急、慢性肝病，其發(fā)病率在亞非地區(qū)約占慢性肝炎的5%[1]。目前，臨床上A IH的經(jīng)典治療是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑治療。近年來，熊去氧膽酸（UDCA）作為一種無毒的親水性膽酸，在A IH中的治療作用逐漸受到人們的重視。本研究旨在通過觀察熊去氧膽酸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對(duì)自身免疫性肝炎的治療效果，探討熊去氧膽酸在自身免疫性肝炎治療中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年2月～2014年2月北華大學(xué)附屬醫(yī)院收治的A IH患者35例，診斷按國際自身免疫性肝炎小組1999年修訂的AIH診斷評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行診斷[2]，肝活檢組織學(xué)符合A IH的表現(xiàn)。均為1型A IH，抗核抗體和抗平滑肌抗體均陽性。其中男3例，女32例，年齡35～46歲，合并肝硬化者6例。入選患者按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組（n=18）和對(duì)照組（n=17），2組患者在年齡、性別、合并肝硬化例數(shù)等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 方法 對(duì)照組單用潑尼松[阿特維斯(佛山)制藥有限公司H 44021207]治療，第1周劑量為60mg/d，此后每周減量10mg，第5周起應(yīng)用20mg/d的維持量直至病情緩解。治療組聯(lián)合應(yīng)用UDCA（優(yōu)思弗，H 20100502）和潑尼松治療，其中UDCA 600mg/d，分3次口服，潑尼松用量為對(duì)照組的一半。2組療程均為6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 肝功能及免疫指標(biāo)測(cè)定 分別于治療前及治療后抽取2組患者晨起空腹靜脈血測(cè)定血清總膽紅素（TBil）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、血清球蛋白（ALG）等肝功能指標(biāo)，以及免疫球蛋白IgG、IgM、抗核抗體（ANA）、抗平滑肌抗體（SMA）等免疫學(xué)指標(biāo)，并統(tǒng)計(jì)治療后ANA、SMA的陰轉(zhuǎn)率。

1.3.2 不良反應(yīng) 統(tǒng)計(jì)治療后2組患者糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)的發(fā)生率，包括滿月臉、多毛、向心性肥胖、痤瘡、水鈉潴留、骨質(zhì)疏松等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 對(duì)本組研究的數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料采用“±s”表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（n）表示，計(jì)數(shù)資料組間率（%）的比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者肝功能指標(biāo)比較 治療前2組患者的TBil、ALT、ALG比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后2組患者的上述肝功能指標(biāo)均較治療前顯著降低（P＜0.05），治療組ALT、Tbil顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

2.2 2組患者免疫指標(biāo)比較 治療前2組患者的IgG、IgM比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后2組IgG、IgM均較治療前顯著降低（P＜0.05），治療組IgG、IgM顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），ANA及SM A陰轉(zhuǎn)率2組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表1 2組患者肝功能指標(biāo)比較（±s）

表1 2組患者肝功能指標(biāo)比較（±s）

組別例數(shù)ALT(U/L)Tbil(μmol/L)ALG(g/L)治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療組18 266.3±124.7 42.8±24.2 126.2±54.8 31.5±14.6 45.3±12.6 29.6±5.7對(duì)照組17 305.4±149.2 67.4±36.1 96.8±53.5 50.7±22.4 49.1±13.7 32.4±7.6 t值0.843 2.381 1.605 3.021 0.855 1.238 P值0.399 0.018 0.113 0.003 0.395 0.221

表2 2組患者免疫指標(biāo)比較（±s）

表2 2組患者免疫指標(biāo)比較（±s）

組別例數(shù)IgG(g/L)IgM(g/L)ANA陰轉(zhuǎn)率[n(%)]SMA陰轉(zhuǎn)率[n(%)]治療前治療后治療前治療后治療組18 28.5±8.3 16.1±4.6 4.9±3.2 1.6±1.1 8（44.4）6（33.3）對(duì)照組17 30.6±9.2 20.4±6.7 5.4±3.3 3.1±2.3 5（29.4）4（23.5）t或χ2值0.964 2.716 0.640 2.763 0.846 0.412 P值0.345 0.007 0.521 0.006 0.358 0.521

2.3 不良反應(yīng)觀察 治療組有3例（16.7%）出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)，對(duì)照組有9例（52.9%）出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)，2組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.106，P=0.024）。

3 討論

自身免疫性肝炎是以自身免疫反應(yīng)為基礎(chǔ)的肝臟炎性病變，免疫反應(yīng)主要是體液免疫反應(yīng)，抑制T細(xì)胞功能缺陷可導(dǎo)致B細(xì)胞功能失調(diào)，繼而產(chǎn)生針對(duì)肝細(xì)胞的自身抗體IgG在肝細(xì)胞表面形成抗原抗體復(fù)合物[3]。應(yīng)用免疫抑制劑潑尼松是目前公認(rèn)的A IH標(biāo)準(zhǔn)治療方案。研究發(fā)現(xiàn)[4]，免疫抑制劑治療可在2年內(nèi)使65%的A IH患者病情獲得緩解，無肝硬化者其10年生存率超過90%。本研究也發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組應(yīng)用潑尼松治療后，肝功能級(jí)免疫指標(biāo)均較治療前顯著降低。但長(zhǎng)期或無限期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會(huì)增加消化性潰瘍、糖尿病、骨質(zhì)疏松、感染的發(fā)生率，同時(shí)A IH大多為女性患者，糖皮質(zhì)激素引發(fā)的向心性肥胖、滿月臉、多毛等不良反應(yīng)會(huì)因影響美觀而使患者放棄治療[5]。

熊去氧膽酸是一種無毒、親水的膽酸，對(duì)人體的副作用輕微，目前被廣泛應(yīng)用于膽汁淤積性肝病。本研究結(jié)果顯示，治療組聯(lián)合應(yīng)用UDCA和潑尼松治療A IH，治療后患者的肝功能及免疫指標(biāo)均較治療前顯著降低，且ALT、Tbil、IgG、IgM顯著低于單獨(dú)應(yīng)用潑尼松治療的對(duì)照組，ANA陰轉(zhuǎn)率和SMA陰轉(zhuǎn)率與對(duì)照組相當(dāng)，表明UDCA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療A IH具有與單用糖皮質(zhì)激素相當(dāng)，甚至更好的療效，而治療組潑尼松用量?jī)H為對(duì)照組的一半，糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組。譚友文等[6]研究也發(fā)現(xiàn)UDCA與激素合用可促進(jìn)AIH患者ALT水平恢復(fù)正常，并可減少激素用量。M iyake等[7]報(bào)道8例Ⅰ型A IH患者應(yīng)用UDCA治療2年，可顯著降低血清ALT、AST、血清IgG及γ球蛋白水平，8例患者中有5例ANA轉(zhuǎn)陰，3例SMA轉(zhuǎn)陰。

結(jié)合以往研究分析UDCA治療AIH的可能機(jī)制主要為[8-9]：(1)降低血中毒性疏水膽汁酸水平，減輕膽汁酸對(duì)肝細(xì)胞的損害；(2)抗肝細(xì)胞凋亡及免疫調(diào)節(jié)作用；(3)通過免疫活性細(xì)胞免疫球蛋白和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，產(chǎn)生直接免疫抑制作用；(4)抑制T細(xì)胞產(chǎn)生IL-1、IL-6，從而抑制B細(xì)胞增殖，減少Ig產(chǎn)量；(5)UDCA可通過激活蛋白激酶C而活化糖皮質(zhì)激素受體；(6)抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶的誘導(dǎo)，起到抗炎和細(xì)胞保護(hù)的作用。

綜上所述，UDCA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療AIH不僅可以獲得單用激素相當(dāng)甚至更好的治療效果，還可以減少糖皮質(zhì)激素的用量，降低糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)的發(fā)生，值得臨床推廣。

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