體外循環心臟手術肺保護的研究進展

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·綜述·

體外循環心臟手術肺保護的研究進展

宋曉蓉

(安徽醫科大學附屬省立醫院心外科，安徽省心血管病研究所，合肥 230001)

自上世紀50年代成功應用于臨床以來，體外循環(ECC)也稱心肺旁路(CPB)技術已成為心臟手術的必備手段之一。幾乎所有接受ECC的患者術后均有不同程度的肺功能減退，大多數表現為亞臨床癥狀，其中0.4%的患者發展為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)[1]，一旦發展為ARDS，患者住院死亡率可達57.9%[1-2]。目前關于ECC術后肺功能不全(PPD)的確切機制未明，有效的預防和管理策略仍未達成共識，本文旨在闡述ECC術后PPD發生的可能機制，為有效防治ECC術后PPD提供線索。

1ECC術后PPD發生的可能機制

隨著對ECC研究的不斷深入，多數學者認為ECC引起的全身性炎性反應(SIRS)和肺缺血/再灌注損傷是導致ECC術后PPD的主要因素。

1.1ECC誘發全身性炎癥級聯反應ECC人工管道表面與血液成分接觸、預充、麻醉、剪切力、內毒素以及肝素-魚精蛋白復合物可經經典途徑和/或替代途徑激活補體系統，產生C3a、C5a、C4a等過敏毒素。補體系統激活被認為是體外循環后肺損傷的始動因素。

中性粒細胞激活、與肺血管內皮細胞的黏附和脫顆粒釋放蛋白酶，引起內皮細胞損傷是引起ECC相關性肺損傷的中心環節。ECC初期，白細胞介素1 (IL-1)、白細胞介素6(IL-6)、白細胞介素8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等細胞因子以及血小板激活因子、白三烯B可促進中性粒細胞趨化并表達β2-整合素CD11b/CD18，與肺血管內皮細胞表面配體細胞間黏附分子(ICAM-l)及P-選擇素緊密結合，增強中性粒細胞與血管內皮細胞的黏附，使中性粒細胞更容易在肺組織中滯留、激活并引起細胞內氧化爆發、細胞脫顆粒。釋放氧自由基及炎性介質產生毒性作用，釋放中性粒細胞彈性酶、金屬基質蛋白酶以及蛋白水解酶等降解內皮下基質，介導中性粒細胞遷移，促進肺毛細血管內皮細胞損害，降低一氧氮合酶 (eNOS)、一氧化氮(NO)的水平，促使肺組織水腫，引起肺順應性和肺泡氣-動脈血氧分壓差(PA-aO2)異常[3-4]。

二次打擊學說認為，ECC本身引起一系列損傷使中性粒細胞初始化，而小劑量內毒素則作為二次打擊引起中性粒細胞活化，ECC導致像小腸這種對缺血敏感的器官損傷，腸道通透性增加、腸道細菌移位，內毒素等炎癥介質吸收入血進一步放大炎性反應。脂多糖(LPS)是中性粒細胞、單核巨噬細胞和淋巴細胞激活劑，可通過Toll樣受體4(TLR4)和CD14等途徑啟動細胞內的多條信號轉導通路，誘發全身性炎性反應、募集中性粒細胞肺內聚集，導致ECC后PPD。

1.2肺缺血再灌注損傷肺組織由肺動脈和支氣管動脈雙重供血，正常生理情況下支氣管動脈供應肺總血流量的大約1%～3%，ECC期間肺動脈供血完全停止，僅靠支氣管動脈供血，且支氣管動脈肺內分布不均勻。此外，整個體外循環中肺臟處于相對“高溫”狀態，代謝相對活躍；肺組織缺血、缺氧，表面活性物質合成減少，血管通透性增加；當肺血流恢復時，缺血再灌注損傷可誘導CD4+T 細胞表達CXC趨化因子配體1(CXCL1)，募集中性粒細胞肺內滯留、介導再灌注損傷，導致肺組織水腫，順應性下降，更加重了肺組織損害[5]。

2減輕心內直視術后PPD的管理方法及策略

2.1Off-pump的重新啟用傳統的On-pump手術由于血液與人工管道的接觸以及低溫技術的應用，激發SIRS發生，術后組織氧利用障礙，導致患者器官功能受損，而Off-pump則能避免此類損害。無論是與平流還是搏動ECC相比，Off-pump CABG顯著降低患者術后氧化應激反應的程度，減少肺部并發癥的發生，顯著降低患者術后ARDS、心肌梗死、中風、腎衰以及再次開胸止血發生率，減少ICU時間及術后死亡率，合并慢性肺組織病變的患者同樣受益[6-7]。然而，Saleh等[8]復習214例老年患者的臨床資料表明，Off-pump 僅能減少患者術后機械通氣時間和ICU停留時間，而對住院死亡率以及術后早期心肌梗死和中風等并發癥的發生率并無顯著改善。

2.2人工管道系統的改進一直以來，體外循環管道的表面被認為是誘導ECC術后SIRS的主要因素之一。為了尋求生物相容性更好的人工材料，研究者們進行用大量的實驗和臨床研究。肝素、聚-2-甲氧乙基丙烯酸酯、人工合成的蛋白以及磷酸膽堿等是目前研究最多的體外循環管道人工涂層。血管內皮細胞表面富含硫酸肝素，因此，肝素是最早受到人們關注并進行大量研究的管道涂層材料。肝素涂層管道可以減少C3、C5激活；通過減輕血小板、中性粒細胞和內皮細胞的激活，降低IL-6、IL-8、E-選擇素、乳鐵蛋白、髓過氧化物酶、整合素、選擇素、血小板球蛋白以及氧自由基的釋放；減少了ECC患者術后肺內分流，提高呼吸指數，有利于改善患者臨床經過，特別是主動脈阻斷時間超過60 min的ECC手術[9]。

此外，新型的迷你型管道系統可以顯著減輕血液稀釋帶來的不良后果，顯著減少患者術后肺功能的損害程度。然而，Nollert等[10]研究發現，與傳統的ECC管道相比，迷你型管道系統并不能減少患者術后白細胞介素2(IL-2)、白細胞介素6(IL-6)、白細胞介素10(IL-10)、TNF-α、CRP、白細胞活化以及d-二聚體、纖維蛋白原和血小板數量水平，對于患者術后凝血象、失血量、用血量、ICU停留時間及住院時間亦無顯著影響。此外，這種管道還有發生氣體栓塞的可能性。因此其臨床的廣泛使用受到限制。

2.3去除白細胞ECC術后大量白細胞激活、滯留于肺毛細血管中，與肺血管內皮細胞相互作用是誘導ECC術后炎性反應的重要因素之一。因此，ECC中去除白細胞或抑制其活性可能是大有益處的。在傳統冠狀動脈旁路移植術(GABG)的體外循環動脈管道端使用白細胞濾器(LD)可以顯著改善氧合指數，降低肺血管外含水量，減少術后機械通氣時間。LD顯著降低患者術后白細胞和血小板數量，降低IL-8、IL-6以及IL-10水平；至少在術后48h內能顯著改善PaO2/FiO2，減少非侵襲性通氣的需要，IL-10的釋放與LD改善肺功能密切相關[11]。目前多數學者認為，LD的使用濾除了ECC管道中的白細胞，減輕白細胞的激活，減少炎癥因子水平，僅在細胞水平改善缺血再灌注損傷，對患者臨床經過改善無顯著益處，尤其是ECC時間少于90 min的患者。

2.4超濾法超濾用于心臟手術可以去除體外循環的預充液，增加患者術后膠體滲透壓，減輕肺間質水腫而改善肺功能的。除此之外，超濾還可以去除致病性的炎癥因子，凈化毒素，增加肺表面活性物質水平[21]。超濾可以減少機體TNF-α、IL-6、IL-8水平，減輕術后水腫，有效降低患者術后肺動脈壓力，降低PA-aO2；即使不能減輕全身性的炎性反應，亦可通過減輕肺組織IL-6 、IL-8 和TXB2釋放，降低ECC術后肺血管阻力[12]，減少術后機械通氣時間和ICU停留時間，但這種益處僅維持到術后6 h[13]。

2.5血液稀釋預充于體外循環管路中大量的晶體液致使患者血液稀釋。這種血液稀釋有利于改善組織灌注。然而，當HCT低于23%的血液稀釋可引起腦、肺、心肌等重要臟器組織間隙水腫，導致術后死亡率增加。“控制性的血液稀釋”可以減少肺間質水腫，改善術后肺功能。提高預充液的膠體滲透壓可以顯著減少住院時間。減少預充液則能夠促進動脈壓、心指數、血管阻力等血流動力學指標以及氧輸送能力的改善。

2.6ECC期間持續通氣ECC期間停止通氣有促進肺循環溶酶體酶釋放和激活的作用，導致ARDS。ECC期間間斷通氣、持續維持氣道正壓(CPAP)有助于防止ECC手術肺功能的損害。在傳統ECC期間用低潮氣量維持通氣可以顯著減少術后丙二醛、髓過氧化物酶及乳酸水平，患者缺血再灌注損傷以及術后炎性反應程度均顯著減輕[14]。

2.7肺動脈灌注肺動脈持續灌注有益于深低溫低流量ECC術后改善PaCO2，降低血漿TNF-α、IL-8、IL-6水平，減少肺組織ICAM-1表達，肺水含量和組織學亦有明顯改善，經肺動脈灌注聯合全氟化碳液體通氣效果更佳。64例CABG患者的臨床經驗表明，盡管選擇性肺動脈搏動灌注(sPPP)對血清中細胞因子無顯著影響，sPPP可以改善ECC術后PA-aO2，減少術后BAL中中性粒細胞和淋巴細胞數量，顯著降低趨化因子MCP-1及細胞因子IL-1、IL-8、TNF-α水平，sPPP是通過降低中性粒細胞/單核細胞肺內浸潤、減少炎癥因子的釋放發揮肺保護作用的[15]。目前，肺動脈灌注是臨床減輕ECC相關PPD重要方法之一，但合理的灌注液組成成分、灌注時間、流量、灌注液溫度，以及灌注方式尚待進一步研究證明。

烏司他丁是一種廣譜的蛋白酶抑制劑，用于ECC中對抗術后PPD取得了良好的效果。ECC中使用烏司他丁可顯著降低TNF-α、IL-6、IL-8、中性粒細胞彈性酶水平，改善術后PA-aO2、死腔量、肺動態順應性和靜態順應性，顯著減少術后氣管插管時間和ICU停留時間。

此外，中性粒細胞彈性酶抑制劑、抗氧化劑、白蛋白、異氟醚、ECC期間控氧灌注以及細胞因子單克隆抗體可能有助于降低ECC術后炎性細胞因子水平，減輕ECC本身對肺臟的損害。

3防治心臟手術ECC以外的肺損害因素

心臟的缺血再灌注損傷誘發的炎性反應是導致心臟手術后肺功能損害的間接因素。缺血后再灌注通過黃嘌呤氧化酶途徑誘導氧自由基等介質的產生，氧自由基大量釋放導致血管內皮細胞激活、表達P-選擇素和整合素。再灌注的初始階段，內皮細胞的激活將募集并激活中性粒細胞釋放細胞毒性物質、細胞因子以及氧自由基，這些物質將進一步激活血管內皮細胞，NOs減少導致NO水平降低，更加重冠狀血管痙攣和無復流現象。ECC期間控氧灌注，白蛋白，自由基清除劑的應用以及溫血停跳液灌注可能是降低心肌缺血再灌注損傷的有效途徑[17-19]。

4結語

麻醉、一過性的心功能不全、兒茶酚胺類藥物以及胸廓形態的改變等諸多因素共同導致了ECC術后器官功能，尤其是肺功能的損害。ECC材料以及技術的全面改進將顯著促進心臟手術的發展。不用或盡量減少ECC時間可能有利于患者術后肺功能的改善；ECC期間維持肺動脈灌注盡量減少肺組織缺血時間；“肺保護藥物”使用；選擇性地使用自體肺技術，避免氧合器的人工材料表面與血液的直接接觸，減少中性粒細胞肺內滯留和補體激活；使用超濾技術去除炎癥因子，盡量減少心內吸引，或使用可控的心內吸引管道，減少氣體進入管道系統；ECC時間大于90 min的患者使用LD；完善的心肌保護措施以減少炎癥因子的釋放等均有益于患者ECC術后肺功能的恢復。

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(收稿日期：2014-04-16)

作者簡介：宋曉蓉，博士，副主任醫師，Email：xiaorong9028@126.com

基金項目:國家自然科學基金資助項目(81071376)

中圖分類號：R654.1

文獻標識碼：A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2015.01.040