國產(chǎn)與進(jìn)口降壓藥物治療高血壓患者臨床療效的薈萃分析

張生潭，蘭新宇，楊達(dá)宇，陳 莉，劉 浩，肖 莉

（1.河北省滄州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院藥劑科，河北 滄州061001；2.河北省滄州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院信息中心，河北 滄州061001）

循證醫(yī)學(xué)促使臨床醫(yī)學(xué)研究和實(shí)踐發(fā)生了巨大轉(zhuǎn)變，堪稱是20世紀(jì)醫(yī)學(xué)發(fā)展的一場深刻革命，是臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展的必然趨勢［1］。循證醫(yī)學(xué)通過對臨床研究證據(jù)進(jìn)行嚴(yán)格的分級和評價(jià)，采用數(shù)理統(tǒng)計(jì)分析對所獲得的證據(jù)進(jìn)行定性定量分析，克服了專家個(gè)人經(jīng)驗(yàn)、時(shí)間和地域的局限性，并且證據(jù)不斷更新，以其獲得當(dāng)前的最佳證據(jù)。高血壓作為常見的慢性疾病，也是引發(fā)心腦血管疾病的高危因素，常見并發(fā)癥有腦卒中、心肌梗死以及心力衰竭等。高血壓是可以預(yù)防和控制的，國產(chǎn)和進(jìn)口降壓藥物的療效和不良反應(yīng)結(jié)果不一。本研究利用循證醫(yī)學(xué)分析我國高血壓治療臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)，比較國產(chǎn)與進(jìn)口降壓藥物治療高血壓病的臨床效果，通過循證醫(yī)學(xué)方法對所發(fā)表文獻(xiàn)的參考價(jià)值進(jìn)一步考察，旨在為制定高血壓的最佳治療方案提供依據(jù)，并為今后開展臨床研究提供建議和方向。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 檢索工具 檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫，查找時(shí)間定義為建庫默認(rèn)時(shí)間至2014年6月30日，中文檢索以“降壓藥物”、“進(jìn)口”、“國產(chǎn)”、“臨床療效”、“療效”、“降壓”、“隨機(jī)對照”等為主題詞或關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索。

1.2 研究對象 為在國內(nèi)科技期刊公開發(fā)表的文獻(xiàn)，內(nèi)容為國產(chǎn)與進(jìn)口降壓藥物的臨床療效比較，入選患者均符合“中國高血壓防治指南2010”［2］診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 由2位研究者按照以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行納入與排除，意見統(tǒng)一納入后，對文獻(xiàn)進(jìn)行評分；文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)按Cochrane中心提供的文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)Jadad評分法［3］進(jìn)行。

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①試驗(yàn)設(shè)計(jì)為隨機(jī)對照試驗(yàn)，無論是否進(jìn)行盲法；②入選患者均符合“中國高血壓防治指南”標(biāo)準(zhǔn)，用藥前各組患者性別、年齡、病程等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性；③治療方案：實(shí)驗(yàn)組為國產(chǎn)抗高血壓藥物，對照組為進(jìn)口或合資抗高血壓藥物，每一個(gè)單獨(dú)臨床對照試驗(yàn)研究采用同一類別藥物，具有可比性；④結(jié)局指標(biāo)：觀察指標(biāo)為治療總有效率、治療顯效率、不良反應(yīng)發(fā)生率。其中總有效率=治療有效例數(shù)／入組例數(shù)，顯效率=治療顯效例數(shù)／入組例數(shù)，不良反應(yīng)發(fā)生率=不良反應(yīng)發(fā)生人次／入組例數(shù)。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①未公開發(fā)表的文獻(xiàn)；②試驗(yàn)未進(jìn)行隨機(jī)對照或?yàn)樽陨韺φ赵囼?yàn)；③試驗(yàn)研究為動物試驗(yàn)或其他基礎(chǔ)藥理試驗(yàn)研究；④經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、綜述、理論探討等研究性論文。

1.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)（以治療4周末坐位舒張壓為準(zhǔn)） ①顯效：舒張壓下降≥10mmHg并降至正常或舒張壓下降20mmHg。②有效：舒張壓降至正常，下降幅度＜10mmHg或舒張壓未降至正常，但下降幅度為10～19mmHg。③無效：未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Revman 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果有異質(zhì)性（P＜0.05）時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模式；當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果無異質(zhì)性（P＞0.05）時(shí)，采用固定效應(yīng)模式。以比值比（odds ratio，OR）、95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）作為效應(yīng)量表達(dá)方式。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

通過對關(guān)鍵詞、主題詞及篇名的主題搜索，經(jīng)過雙人核對及閱讀，最終納入27個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)［4-30］，共2 574例患者，其中使用國產(chǎn)藥物觀察組1 299例，使用進(jìn)口藥物對照組1 275例，基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)見表1。

所有27篇試驗(yàn)的判效指標(biāo)的選用均采用計(jì)數(shù)資料描述綜合療效評分。

表1 納入隨機(jī)對照試驗(yàn)研究的質(zhì)量評價(jià)Table 1 The quality assessment of included studies

表1 （續(xù)）

2.1 2組降壓藥物總體有效率分析 總體有效率分析共納入27篇臨床對照試驗(yàn)研究文獻(xiàn)，其中觀察組（國產(chǎn)藥物組）1 299例，對照組（進(jìn)口藥物組）1 275例。通過Revman 5.3軟件對納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析顯示，df=26，P=0.97，認(rèn)為納入文獻(xiàn)同質(zhì)，故總體有效率分析采用固定模型分析，采用OR、95%CI作為效應(yīng)量表達(dá)方式，結(jié)果顯示合并效應(yīng)量的OR=0.88，95%CI=0.69～1.12，P=0.30＞0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國產(chǎn)藥物組與進(jìn)口藥物組相比，總體臨床有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。統(tǒng)計(jì)分析的森林圖及倒漏斗圖見圖1，2。

圖1 國產(chǎn)與進(jìn)口降壓藥物治療高血壓臨床有效率療效觀察森林圖Figure 1 Forest plot for the overall efficiency in the domestic compared to the imported drugs

圖2 國產(chǎn)與進(jìn)口降壓藥物治療高血壓臨床有效率療效觀察倒漏斗圖Figure 2 Funnel plot for the overall efficiency in the domestic drugs compared to the imported drugs

2.2 2組降壓藥物總體顯效率分析 研究中有顯效統(tǒng)計(jì)分析的文獻(xiàn)共25篇，其中觀察組（國產(chǎn)藥物組）1 218例，對照組（進(jìn)口藥物組）1 171例納入分析。通過Revman 5.3軟件對納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析顯示，df=24，P=0.80，認(rèn)為納入文獻(xiàn)同質(zhì)，故總體有效率分析采用固定模型分析，采用OR、95%CI作為效應(yīng)量表達(dá)方式，結(jié)果顯示合并效應(yīng)量OR=0.91，95%CI=0.76～1.09，P=0.31＞0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國產(chǎn)藥物組與進(jìn)口藥物組相比，總體臨床顯效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。統(tǒng)計(jì)分析的森林圖及倒漏斗圖見圖3，4。

圖3 國產(chǎn)與進(jìn)口降壓藥物治療高血壓臨床顯效率療效觀察森林圖Figure 3 Forest plot for the efficiency of significantly in the domestic compared to the imported drugs

圖4 國產(chǎn)與進(jìn)口降壓藥物治療高血壓臨床顯效率療效觀察倒漏斗圖Figure 4 Funnel plot for the efficiency of significantly in the domestic drugs compared to the imported drugs

2.3 國產(chǎn)與進(jìn)口地平類降壓藥物總體顯效率分析

研究中有地平類降壓藥物臨床療效對比研究分析的文獻(xiàn)共12篇，其中觀察組（國產(chǎn)藥物組）605例，對照組（進(jìn)口藥物組）611例納入分析。通過Revman 5.3軟件對納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析顯示，df=11，P=0.49，認(rèn)為納入文獻(xiàn)同質(zhì)，故總體有效率分析采用固定模型分析，采用OR、95%CI作為效應(yīng)量表達(dá)方式，結(jié)果顯示合并效應(yīng)量OR=1.25，95%CI=0.83～1.87，P=0.29＞0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。地平類國產(chǎn)藥物組與進(jìn)口藥物組相比，總體臨床顯效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。統(tǒng)計(jì)分析的森林圖及倒漏斗圖見圖5，6。

圖5 國產(chǎn)與進(jìn)口地平類降壓藥物治療高血壓臨床顯效率療效觀察森林圖Figure 5 Forest plot for the overall efficiency in the domestic compared to the imported amlodipine drugs

圖6 國產(chǎn)與進(jìn)口地平類降壓藥物治療高血壓臨床顯效率療效觀察倒漏斗圖Figure 6 Funnel plot for the overall efficiency in the domestic drugs compared to the imported amlodipine drugs

2.4 2組降壓藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分析 研究中有不良反應(yīng)發(fā)生報(bào)道文獻(xiàn)共21篇，其中觀察組（國產(chǎn)藥物組）1 002例，對照組（進(jìn)口藥物組）996例納入分析。通過Revman 5.3軟件對納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析顯示，df=20，P=0.09＞0.05，認(rèn)為納入文獻(xiàn)同質(zhì)，故總體有效率分析采用固定模型分析，采用OR、95%CI作為效應(yīng)量表達(dá)方式，結(jié)果顯示合并效應(yīng)量OR=0.85，95%CI=0.67～1.07，P=0.17＞0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國產(chǎn)藥物組與進(jìn)口藥物組相比，不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。統(tǒng)計(jì)分析的森林圖及倒漏斗圖見圖7，8。

圖7 國產(chǎn)與進(jìn)口降壓藥物治療高血壓不良反應(yīng)發(fā)生率觀察森林圖Figure 7 Forest plot for the adverse effects rate in the domestic drugs compared to the imported drugs

圖8 國產(chǎn)與進(jìn)口降壓藥物治療高血壓不良反應(yīng)發(fā)生率觀察倒漏斗圖Figure 8 Funnel plot for the adverse effects rate in the domestic drugs compared to the imported drugs

3 討 論

高血壓是一種臨床常見的多發(fā)慢性疾病，目前其發(fā)病率有逐年上升趨勢，隨著發(fā)病率的上升，青中年患者的發(fā)病率也在上升，有一定數(shù)量的患者需要服用降壓藥物來控制血壓，選擇合理降壓藥物對我國高血壓慢性病控制、降低國家高血壓慢性病成本有著一定的積極作用。

本研究結(jié)果提示，進(jìn)口藥物與國產(chǎn)藥物在治療高血壓患者的總體有效率（P=0.30＞0.05）、降壓顯效率（P=0.29＞0.05）、不良反應(yīng)發(fā)生率（P=0.17＞0.05）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。鈣離子通道拮抗劑（地平類）類藥物作為目前降壓藥物使用頻率較高的藥物，通過亞組分析顯示，國產(chǎn)與進(jìn)口的地平類藥物在降壓有效率方面（P=0.25＞0.05）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。倒漏斗圖分析顯示，臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)研究分布不均，提示研究可能存在一定的偏倚，必要時(shí)需對研究進(jìn)行深入的分析。

高血壓的發(fā)病率與多種因素有關(guān)，高血壓并發(fā)癥的致死風(fēng)險(xiǎn)以及其對患者生活質(zhì)量的影響日趨受到人們的關(guān)注，隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏加快及精神壓力增大，肥胖已成為嚴(yán)重影響公共健康的問題，有研究表明，肥胖是影響高血壓發(fā)病率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［31］。嚴(yán)格的血壓控制（平均血壓135.7／76.2 mmHg）、較寬松的血壓控制（平均血壓149.7／82.1 mmHg）能明顯降低高血壓所致的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)、致死／非致死卒中風(fēng)險(xiǎn)和心力衰竭死亡風(fēng)險(xiǎn)［32］；另有研究表明，高血壓與老年人的認(rèn)知功能減退有直接的關(guān)系，不予以重視會進(jìn)一步影響老年人的生活質(zhì)量［33］。因此，養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣，積極預(yù)防和治療高血壓病，對降低其并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)和提高患者生活質(zhì)量將起到積極的作用。

研究表明，與國產(chǎn)降壓藥物相比，進(jìn)口降壓藥物每增加一個(gè)單位效果均需多花費(fèi)一定數(shù)量費(fèi)用，經(jīng)過敏感度分析，藥品價(jià)格的改變在一定限度范圍內(nèi)不影響分析的結(jié)果，成本-效果分析結(jié)果是可信的［34-36］。從降壓有效率、顯效率、不良反應(yīng)發(fā)生率、慢病管理費(fèi)用控制方面考慮，部分國產(chǎn)降壓藥物的經(jīng)濟(jì)效果較進(jìn)口藥物佳，體現(xiàn)了國產(chǎn)藥的價(jià)格優(yōu)勢，可作為進(jìn)口降壓藥物的替代用藥。

［1］ 查仲玲，熊方武，傅鷹.循證醫(yī)學(xué)：21世紀(jì)臨床醫(yī)學(xué)的革命［J］.藥物流行病學(xué)雜志，2002，11（3）：113-117.

［2］ 中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南2010［J］.中華高血壓雜志，2011，19（8）：701-743.

［3］ Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary？［J］.Control Clin Trials，1996，17（1）：1-12.

［4］ 楊一鳴，薛玉榕.動態(tài)血壓評價(jià)進(jìn)口與國產(chǎn)苯磺酸氨氯地平片治療高血壓病的效果［J］.海峽藥學(xué)，2008，20（5）：75-77.

［5］ 劉文潔，柯永勝，楊浩，等.國產(chǎn)奧美沙坦酯治療輕中度原發(fā)性高血壓的單中心療效和安全性評價(jià)［J］.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2013，18（9）：1053-1058.

［6］ 劉志高，何學(xué)兵.國產(chǎn)與進(jìn)口非洛地平緩釋片治療高血壓病的療效比較［J］.中國新藥與臨床雜志，2002，21（6）：356-358.

［7］ 廖學(xué)堯.國產(chǎn)與進(jìn)口賴諾普利在高血壓治療中的臨床比較［J］.中國醫(yī)藥指南，2013，11（12）：485-486.

［8］ 臨床治療協(xié)作組.國產(chǎn)和進(jìn)口賴諾普利在高血壓治療中的臨床比較［J］.高血壓雜志，2004，12（3）：218-220.

［9］ 謝柏如，周國維.國產(chǎn)和進(jìn)口纈沙坦治療原發(fā)性高血壓療效比較［J］.中國實(shí)用醫(yī)藥，2007，2（33）：9-10.

［10］ 李東寶，華琦，皮林.國產(chǎn)與進(jìn)口氨氯地平降壓療效的比較［J］.首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2003，24（3）：283-284.

［11］ 蘇雪清，陳紅斌.國產(chǎn)與進(jìn)口苯磺酸氨氯地平片治療高血壓的臨床療效比較［J］.臨床合理用藥雜志，2013，6（17）：54-55.

［12］ 閻珉.國產(chǎn)與進(jìn)口苯磺酸氨氯地平治療高血壓病的臨床觀察［J］.中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2012，14（3）：452-453.

［13］ 周濟(jì)忠，江輝.國產(chǎn)與進(jìn)口苯磺酸左旋氨氯地平門診治療60例原發(fā)性高血壓的臨床療效對照研究［J］.中國醫(yī)藥指南，2012，10（24）：34-35.

［14］ 羅遠(yuǎn)良，岑家杰.國產(chǎn)與進(jìn)口厄貝沙坦片治療原發(fā)性高血壓療效與經(jīng)濟(jì)性分析［J］.亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2012，8（6）：180-181.

［15］ 李納新，金鵬，李琳.國產(chǎn)與進(jìn)口非洛地平緩釋片治療原發(fā)性高血壓病對照研究［J］.中國藥業(yè)，2013，22（15）：77.

［16］ 吳勤英，羅玉寅.國產(chǎn)與進(jìn)口酒石酸美托洛爾治療原發(fā)性高血壓的療效與經(jīng)濟(jì)比較［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)生，2012，50（22）：56-57.

［17］ 譚昕，周偉洪，付少偉，等.國產(chǎn)與進(jìn)口卡維地洛片治療原發(fā)性高血壓的療效比較［J］.海峽藥學(xué)，2004，16（4）：98-99.

［18］ 唐家榮，陸再英，龔培力.國產(chǎn)與進(jìn)口特拉唑嗪治療輕中度高血壓病的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)［J］.藥物流行病學(xué)雜志，1997，6（4）：199-201.

［19］ 鄭方算，田颯，黃劍臻.國產(chǎn)與進(jìn)口替米沙坦治療高血壓病的最小成本分析［J］.中國藥師，2009，12（8）：1130-1132.

［20］ 陸秋芬，趙美華，劉曉紅.國產(chǎn)與進(jìn)口維拉帕米緩釋片治療輕、中度高血壓的隨機(jī)對照試驗(yàn)［J］.藥物流行病學(xué)雜志，1998，7（2）：65-66.

［21］ 唐燕，周利，馬麗.國產(chǎn)與進(jìn)口硝苯地平緩釋片治療高血壓病的比較［J］.右江民族醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2001，23（3）：370.

［22］ 戴立新，司愛麗，張兆金.國產(chǎn)與進(jìn)口硝苯地平緩釋片治療原發(fā)性高血壓的比較［J］.中國新藥與臨床雜志，1999，18（2）：121-122.

［23］ 王雅平.國產(chǎn)與進(jìn)口硝苯地平控釋片降壓效果比較［J］.人民軍醫(yī)，2009，52（7）：436-437.

［24］ 張麗.國產(chǎn)與進(jìn)口硝苯地平控釋片治療高血壓病比較［J］.中國社區(qū)醫(yī)師：醫(yī)學(xué)專業(yè)，2012，14（23）：98-99.

［25］ 朱福，朱旭婷，胡珺，等.國產(chǎn)與進(jìn)口硝苯地平控釋片治療高血壓病療效比較［J］.中國臨床藥學(xué)雜志，2008，17（5）：289-292.

［26］ 李玥，吳玉林.國產(chǎn)與進(jìn)口纈沙坦降壓效果比較［J］.中國醫(yī)藥指南，2012，10（10）：159-160.

［27］ 王威，肖青.國產(chǎn)與進(jìn)口纈沙坦治療老年高血壓效果比較［J］.中國誤診學(xué)雜志，2010，10（4）：836-837.

［28］ 朱代林，曾德志，王兵華.國產(chǎn)與進(jìn)口纈沙坦治療輕、中度高血壓病的療效比較［J］.海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，16（11）：1416-1418，1421.

［29］ 王晶.國產(chǎn)與進(jìn)口纈沙坦治療原發(fā)性高血壓的成本效果分析［J］.中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)，2013，10（33）：33-34.

［30］ 吳燦明.進(jìn)口與國產(chǎn)硝苯地平控釋片治療高血壓的對比研究［J］.中國醫(yī)藥科學(xué)，2013，3（18）：93-94.

［31］ 王小鳳，王瑞英，楊建國，等.血清脂聯(lián)素、內(nèi)脂素水平與高血壓伴肥胖患者胰島素抵抗的關(guān)系［J］.河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，34（12）：1588-1591.

［32］ 崔煒，耿雪，候倩.2013年心血管病學(xué)重要臨床進(jìn)展［J］.臨床薈萃，2014，29（3）：241-251.

［33］ 胡蕊，王志峰，呂立召，等.高血壓病對社區(qū)老年人認(rèn)知功能的影響［J］.臨床薈萃，2013，28（9）：1018-1020.

［34］ 董志強(qiáng)，陳敏.國產(chǎn)與進(jìn)口拉西地平質(zhì)量輕中度高血壓的成本-效果分析［J］.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2011，5（13）：64-65.

［35］ 朱福，朱旭婷，胡珺，等.國產(chǎn)與進(jìn)口硝苯地平控釋片治療高血壓的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究［J］.中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，2007，2（6）：85-90.

［36］ 陸煒琨，祁銀英，李媛.國產(chǎn)與進(jìn)口氨氯地平治療原發(fā)性高血壓的成本-效果分析［J］.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2007，23（21）：3300-3301.