Meta分析：連續(xù)性腎替代治療中枸櫞酸抗凝與肝素抗凝方法的比較

王 冠，蔣 波，姜 健，葉 鋼，孫亞雄

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，北京101104）

連續(xù)性腎替代治療（continuous renal replacement treatment，CRRT）是重癥醫(yī)學(xué)科常用的治療手段，廣泛應(yīng)用于急性腎損傷、擠壓綜合征、急性重癥胰腺炎、急性呼吸窘迫綜合征等危重癥的救治［1-2］。該治療方法需要將患者血液引出至專(zhuān)門(mén)的血液凈化系統(tǒng)，以完成相應(yīng)治療。因此，CRRT的順利進(jìn)行有賴(lài)于抗凝劑的合理應(yīng)用。普通肝素（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“肝素”）和4%枸櫞酸鈉（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“枸櫞酸”）是目前常用的CRRT抗凝劑，二者在臨床效果及不良反應(yīng)方面各有優(yōu)劣［3-4］。近年來(lái)，已有國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)相關(guān)的研究進(jìn)行了總結(jié)分析，但肝素和枸櫞酸二者的優(yōu)劣性仍未完全明確［5-6］。本研究對(duì)新近的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，評(píng)估近年來(lái)的相關(guān)研究進(jìn)展，以進(jìn)一步明確尚未解決的問(wèn)題，也為我們擬進(jìn)行的有關(guān)工作做好前期準(zhǔn)備。

1 資料與方法

1.1 選擇和排除標(biāo)準(zhǔn) 入選的研究需要滿(mǎn)足下列標(biāo)準(zhǔn)：①評(píng)價(jià)枸櫞酸抗凝和肝素抗凝的療效和安全性；②明確指出了對(duì)于患者選擇的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)；③充分闡明了CRRT的步驟和抗凝藥物的應(yīng)用方案。排除標(biāo)準(zhǔn)為出現(xiàn)任何一個(gè)或一個(gè)以上的下列情況：①文獻(xiàn)中沒(méi)有明確報(bào)道枸櫞酸抗凝和肝素抗凝的結(jié)局；②難以從文獻(xiàn)中提取或估算相應(yīng)的數(shù)據(jù)；③在2個(gè)或2個(gè)以上的Cohorts研究中存在著病例重疊情況。

1.2 檢索策略 本研究的檢索目標(biāo)是評(píng)價(jià)CRRT中枸櫞酸抗凝和肝素抗凝的效果。通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索PubMed，EMBASE，MEDLINE，SCOPUS 和Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)。主題詞包括：枸櫞酸，肝素，抗凝，CRRT、連續(xù)性靜脈-靜脈濾過(guò)（continuous venous-venous hemofiltration，CVVH）連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析（continuous vein-vein hemodialysis，CVVHD），連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析濾過(guò)（continuous veno-venous hemodiafiltration，CVVHDF）。在PubMed上檢索前述主題詞時(shí)如果出現(xiàn)“related articles”時(shí)，也對(duì)其進(jìn)行檢索，包含所有的回顧性摘要、研究和引文等。此外，本研究也通過(guò)手工檢索在互聯(lián)網(wǎng)上難以查找到全文的相關(guān)文獻(xiàn)。同時(shí)，通過(guò)Current Controlled Trials Register（www.controlled-trails.com）檢索尚未公開(kāi)發(fā)表的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（random controlled trail，RCT）研究。

1.3 文獻(xiàn)的選擇和數(shù)據(jù)的提取 由2位研究人員分別從入選文獻(xiàn)中提取第一作者、出版年、研究對(duì)象的特征、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、對(duì)照組標(biāo)準(zhǔn)、CRRT程序、試驗(yàn)和對(duì)照藥物的給予、CRRT后的結(jié)局和并發(fā)癥。然后將前述2位研究人員采集的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析比較，出現(xiàn)不一致時(shí)由第3人評(píng)判。所有入選文獻(xiàn)均進(jìn)行改良的Jadad量表評(píng)分：5分為高質(zhì)量文獻(xiàn)，0分為低質(zhì)量［7］。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo) 本研究采用下列指標(biāo)對(duì)采用枸櫞酸抗凝和肝素抗凝的CRRT的療效和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)：①透析濾器的壽命；②對(duì)電解質(zhì)和（或）代謝的影響；③對(duì)凝血功能的影響。并據(jù)此規(guī)定，大出血定義為：血壓明顯下降或需輸注≥2個(gè)單位的紅細(xì)胞或血紅蛋白在24h內(nèi)下降≥20g／L。代謝性堿中毒定義為：pH＞7.50，同時(shí)出現(xiàn)臨床不良反應(yīng)。低鈣血癥的定義為：血清鈣水平≤2.1mmol／L或離子鈣水平≤1.1mmol／L。肝素誘導(dǎo)性的血小板減少癥定義為：血小板的減少是由于各種形式給予的肝素導(dǎo)致的。活化的凝血酶原時(shí)間（activated coagulation time，ACT）和部分凝血活酶激活時(shí)間（activeated partial thromboplasting time，APTT）的異常：試驗(yàn)組和對(duì)照組指標(biāo)在治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。Meta分析采用PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses）指 南［8-9］。通 過(guò) 可 信 區(qū) 間（confidenceinterval，CI）、標(biāo)準(zhǔn)誤或范圍值來(lái)估算標(biāo)準(zhǔn)差。如果文獻(xiàn)中沒(méi)有提供試驗(yàn)組和對(duì)照組的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)誤，則通過(guò)百分位數(shù)估計(jì)方法估算。使用危險(xiǎn)率分析二值變量，使用加權(quán)均數(shù)差分析連續(xù)變量。兩組的綜合統(tǒng)計(jì)量用95%CI報(bào)告，用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）代表有害事件的發(fā)生率，RR＜1時(shí)表示支持枸櫞酸抗凝。對(duì)于資料是否合并的問(wèn)題，采用的原則是只有當(dāng)2篇文獻(xiàn)的臨床和方法學(xué)充分相似時(shí)，其資料才被合并，合并后的RR和加權(quán)標(biāo)準(zhǔn)差估算采用DerSimonian and Laird random-effect模型計(jì)算［10］。如果有某一項(xiàng)研究由于異質(zhì)性和廣域的CI導(dǎo)致獲得了更保守的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，則進(jìn)行整體療效的更合理的估算。對(duì)文獻(xiàn)中出現(xiàn)的異質(zhì)性通過(guò)I2檢驗(yàn)和零假設(shè)檢驗(yàn)進(jìn)行核實(shí)。P＜0.1表示異質(zhì)性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果和Jadad評(píng)分 網(wǎng)絡(luò)和手工檢索獲得文獻(xiàn)611篇，排除無(wú)關(guān)文獻(xiàn)（434篇和非人類(lèi)研究11篇），經(jīng)閱讀剩余文獻(xiàn)摘要，再排除與本研究無(wú)關(guān)文獻(xiàn)171篇，最后納入6篇符合要求文獻(xiàn)，充分精讀下，提取所需數(shù)據(jù)。并進(jìn)行Jadad評(píng)分，評(píng)價(jià)入選文獻(xiàn)的研究質(zhì)量，見(jiàn)圖1，表1。

圖1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果Figure 1 Literature retrieval results

表1 入選研究的Jadad評(píng)分Table 1 Jadad score of selected researches

2.2 入選文獻(xiàn)總體特征 入選文獻(xiàn)發(fā)表自2005-2014年，總的受試對(duì)象為362例。分別來(lái)自加拿大、澳大利亞、美國(guó)、中國(guó)，樣本例數(shù)12～130例［11-16］。全部受試對(duì)象均符合進(jìn)行CRRT的適應(yīng)證。入選研究中CRRT模式采用的是CVVH／CVVHDF，一項(xiàng)研究中采用了低分子肝素鈉進(jìn)行抗凝［14］，全部入選研究均詳細(xì)說(shuō)明了CRRT、枸櫞酸和肝素抗凝方案的具體操作流程，并采用測(cè)定離子鈣的方法來(lái)評(píng)估枸櫞酸的抗凝效果。至于肝素抗凝，6篇入選研究中肝素抗凝方法不盡相同，監(jiān)測(cè)指標(biāo)涉及APTT（要求控制在45～80s）和ACT（控制在100～140s）。見(jiàn)表2，3。

表2 入選文獻(xiàn)的總體特征1Table 2 General characteristics of selected researches--section 1

表3 入選文獻(xiàn)總體特征2Table 3 General characteristics of selected researches--section 2

2.3 濾器壽命比較 1項(xiàng)研究未提供明確的濾器壽命時(shí)間。對(duì)其余5項(xiàng)研究的分析表明，枸櫞酸和肝素在濾器壽命影響方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（95%CI=0.810～1.160），見(jiàn)圖2。

圖2 枸櫞酸與肝素抗凝下濾器壽命比較的森林圖Figure 2 Forest graph of comparingthe filter life for heparin and citrate anticoagulation

2.4 對(duì)凝血功能的影響 6項(xiàng)研究均描述了試驗(yàn)過(guò)程中是否存在出血情況和當(dāng)時(shí)的凝血功能的狀態(tài)。通過(guò)比較，枸櫞酸對(duì)凝血功能的影響明顯小于肝素（RR=0.230，95%CI=0.100～0.530），見(jiàn)圖3。

圖3 枸櫞酸與肝素抗凝下對(duì)凝血功能影響比較的森林圖Figure 3 Forest graph of comparing the coagulation function for heparin and the citrate anticoagulation

2.5 對(duì)電解質(zhì)和代謝的影響 6項(xiàng)研究均描述了試驗(yàn)過(guò)程中是否出現(xiàn)了電解質(zhì)和代謝的異常。通過(guò)比較，肝素對(duì)電解質(zhì)和代謝的影響明顯小于枸櫞酸（RR=4.310，95%CI=1.450～12.860），見(jiàn)圖4。

圖4 枸櫞酸與肝素抗凝下對(duì)電解質(zhì)和代謝影響比較的森林圖Figure 4 Forest graph of comparing the influence of electrolyte and metabolic for heparin and citrate anticoagulation

3 討 論

自Kramer等1977年首次在臨床開(kāi)展床旁CRRT以來(lái)，該技術(shù)已取得飛速進(jìn)步，已成為床旁救治急、危重癥患者的極其重要的手段。目前主流的應(yīng)用模式是采用靜脈-靜脈回路，根據(jù)患者病例特點(diǎn)選用治療模式，使用枸櫞酸或肝素解決體外循環(huán)抗凝，并通過(guò)血泵速度與濾過(guò)／透析速度匹配達(dá)到調(diào)節(jié)患者體內(nèi)水、電解質(zhì)、酸堿平衡，吸附或?yàn)V過(guò)炎癥因子，祛除體內(nèi)有毒物質(zhì)的目的。

本研究各項(xiàng)入選文獻(xiàn)的總體特征較一致，異質(zhì)性檢驗(yàn)未見(jiàn)明顯差異，也因此未進(jìn)行文獻(xiàn)的合并，所以其分析結(jié)果是較為可信的。新近也有文獻(xiàn)報(bào)道了有關(guān)枸櫞酸和肝素在CRRT抗凝方面優(yōu)劣的Meta分析［5］，但其納入的文獻(xiàn)未涉及東方人群的RCT研究，因此其分析結(jié)果對(duì)東方人而言可能并不完全適合。通過(guò)我們的分析，枸櫞酸和肝素在對(duì)濾器壽命影響方面并無(wú)不同。但我們也注意到在入選研究中應(yīng)用枸櫞酸作抗凝劑組濾器壽命的中位數(shù)總體上要長(zhǎng)于肝素組，至于陰性的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果也許與部分研究樣本例數(shù)較少和未提供有關(guān)數(shù)據(jù)有關(guān)。另一方面，枸櫞酸是近年來(lái)應(yīng)用CRRT的一種新的體外抗凝劑，優(yōu)勢(shì)是對(duì)凝血功能影響小、適應(yīng)范圍廣，不足是易干擾患者體內(nèi)酸堿代謝、導(dǎo)致電解質(zhì)異常（特別是鈣離子）、價(jià)格較貴。本研究結(jié)果顯示，枸櫞酸明顯降低了對(duì)凝血功能方面的影響，這對(duì)CRRT而言，是降低危重患者臨床救治風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)良好選擇。再者，本研究中也對(duì)酸堿平衡和電解質(zhì)所受到的影響進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示肝素對(duì)上述二者影響較小。也表明枸櫞酸在體內(nèi)代謝的確會(huì)造成不良影響，這涉及到了患者的肝腎功能、肌肉組織的健康度以及CCRT置換液中碳酸氫鈉的含量或給藥速度等問(wèn)題。本研究中納入的文獻(xiàn)對(duì)此均未予提及，這需要在今后的類(lèi)似研究中予以重視。

本研究存在著以下不足：缺乏高質(zhì)量的RCT研究，通過(guò)Jadad評(píng)分可以看出，國(guó)內(nèi)外有關(guān)CRRT抗凝方面的RCT研究質(zhì)量需進(jìn)一步提高，特別是國(guó)內(nèi)的研究，文獻(xiàn)質(zhì)量整體不佳，妨礙了有關(guān)證據(jù)在臨床的應(yīng)用和推廣；各項(xiàng)研究的有關(guān)統(tǒng)計(jì)指標(biāo)并不完全一致，這將導(dǎo)致在進(jìn)行Meta分析時(shí)可能存在偏倚。這些都需要在今后的RCT研究中加以規(guī)范和克服。

考慮到以上優(yōu)、缺點(diǎn)，本研究?jī)H能謹(jǐn)慎得出如下結(jié)論：枸櫞酸和肝素對(duì)CRRT濾器壽命影響方面沒(méi)有明顯差異；有嚴(yán)重出血傾向患者進(jìn)行CRRT時(shí)可能更適宜采用枸櫞酸抗凝；存在嚴(yán)重的堿血癥時(shí)慎用枸櫞酸作為抗凝劑。

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