糖尿病患者血清CA199水平升高與糖化血紅蛋白及糖尿病視網膜病變的關系

肖雪娜，王心捷

（1.河北省唐山市第三醫院內分泌科，河北 唐山063100；2.河北省唐山市豐潤第二人民醫院內分泌科，河北 唐山063100）

CA199是一種腫瘤相關糖類抗原，因能與Koprowski等［1］用人結腸癌細胞株免疫的BALB／C純種鼠與骨髓瘤細胞進行雜交所得的編號為1116NSl9-9的單克隆抗體起反應而得名。胰腺癌、肝膽系統惡性腫瘤、胃癌、結直腸癌、卵巢癌CA199都會明顯升高［2］，在一些非惡性疾病如糖尿病［3］、肺間質纖維化、非潰瘍性消化不良、結腸憩室患者中，CA199水平也會輕度升高。糖尿病患者血清CA199水平升高的機制尚不明確，而對于糖尿病與血清CA199水平的相關性研究亦少有報道。本研究旨在分析糖尿病患者血清CA199水平與糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）以及糖尿病視網膜病變的關系，初步探討糖尿病患者血清CA199水平升高的機制，正確評價糖尿病患者血清CA199水平的升高。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年6月—2013年12月于河北省唐山市第三醫院內分泌科住院及門診的糖尿病患者547例，其中2型糖尿病450例，1型糖尿病97例。依據河北省唐山市第三醫院CA199正常值范圍，以血清CA199水平≥39kU／L為升高切點，將547例糖尿病患者分為血清CA199＜39kU／L組385例，男性243例，女性142例，年齡18～89歲，平均（58.41±12.82）歲；≥39kU／L組162例，男性98例，女性64例，年齡27～85歲，平均（56.60±13.27）歲。2組性別、年齡等一般資料差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，但≥39kU／L組病程較長，見表1。

1.2 診斷標準 糖尿病視網膜病變依據1985年第三屆全國眼底病學術會議“糖尿病視網膜病變分期標準”［4］分為Ⅰ～Ⅵ期。Ⅰ期，微血管瘤，小出血點；Ⅱ期，出現硬性滲出；Ⅲ期，出現棉絮狀軟性滲出；Ⅳ期，新生血管形成、玻璃體積血；Ⅴ期，纖維血管增殖、玻璃體機化；Ⅵ期，牽拉性視網膜脫離、失明。Ⅰ～Ⅲ期為背景性視網膜病變，Ⅳ～Ⅵ期為增殖性視網膜病變。只要患者出現以上任意表現，即為并發視網膜病變。

1.3 觀察指標 入選患者均做詳細體檢，包括身高、體質量、腰圍、血壓，并計算體質量指數（body mass index，BMI）。實驗室檢查包括肝功能、高敏C反應蛋白、纖維蛋白原、血尿酸、腫瘤標記物（CA199）、HbA1c，每例患者行糖耐量試驗（饅頭餐）測定空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、餐后2h血 糖 （2-hour postprandial blood glucose，2hPBG）、空腹胰島素（fasting insulin，FINS）、2h胰島素、空腹C肽、2hC肽水平以及眼底鏡檢查，每位患者必須行上腹部彩色超聲及胸部X線片檢查，以初步除外肝、膽、胰、脾、雙腎、肺臟的占位性病變，必要時行CT、磁共振成像、胃鏡、結腸鏡檢查進一步除外惡性腫瘤性疾病。腫瘤標記物CA199采用德國羅氏cobas e 411全自動電化學發光免疫分析儀，以電化學發光法測定。

1.4 統計學方法 應用SPSS17.0統計軟件分析處理數據。計量資料以±s表示，不符合正態分布的數據采用以10為底的對數轉換，比較采用t檢驗；計數資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗；相關分析采用Pearson直線相關；危險因素分析采用Logistic回歸分析和多元逐步回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 血清CA199升高的相關因素水平的比較

表1 2組臨床特征比較(±s）

表1 2組臨床特征比較(±s）

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2.1.1 2組糖代謝指標水平比較 2組2hPBG、FINS、2h胰島素、空腹C肽之間差異無統計學意義，CA199≥39kU／L組 HbA1c、FBG水平明顯高于CA199＜39kU／L組（P＜0.05），而2hC肽明顯低于CA199＜39kU／L組（P＜0.01）。見表2。

2.1.2 2組糖尿病視網膜病變發生率比較

CA199≥39kU／L組糖尿病視網膜病變發生率明顯高于CA199＜39kU／L組（P＜0.05）。見表3。

表2 2組糖代謝指標水平比較（±s）

表2 2組糖代謝指標水平比較（±s）

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表3 2組糖尿病視網膜病變發生率比較（例數，%）

2.2 相關性分析 經Pearson線性相關分析，納入模型的變量有性別、年齡、病程、BMI、HbA1c、CA199、FBG、2hPBG、FINS、2h胰島素、空腹 C肽、2hC肽、高敏C反應蛋白。結果顯示，血清CA 199與 HbA1c呈正相關（r=0.299，P＜0.01），與性別、年齡、病程、BMI、FBG、2hPBG、FINS、2h胰島素、空腹C肽、2hC肽、高敏C反應蛋白無相關性。

2.3 Logistic回歸分析 以血清CA199是否≥39kU／L為因變量，以性別、年齡、病程、BMI、HbA1c、FBG、2hPBG、高敏C反應蛋白是否并發糖尿病視網膜病變為自變量，采用Logistic回歸分析，結果顯示 HbA1c、糖尿病視網膜病變對血清CA199≥39kU／L有影響（P＜0.01），HbA1c每增加1%，血清CA199≥39kU／L的風險增加1.196倍；糖尿病視網膜病變患者，CA199≥39kU／L的風險增加1.784倍。見表4。

表4 CA199升高與相關因素的Logistic回歸分析

2.4 多元逐步回歸分析 以血清CA199實測值為因變量，以年齡、病程、FBG、2hPBG、FINS、2h胰島素、HbA1c、空腹C肽、2hC肽等指標實測值為自變量進行多元逐步回歸分析，HbA1c進入回歸方程，得回歸方程=20.043＋1.510X，HbA1c的標準回歸系數為0.177（P＜0.05），結果顯示HbA1c對CA199水平有影響。見表5。

表5 與CA199水平相關的多元逐步回歸分析

3 討 論

糖類抗原CA199是一種胃腸道腫瘤相關抗原，存在于正常人唾液、精液、乳汁、消化液中。CA199作為肝臟、膽道、胰腺、結直腸、生殖系統、肺（腺癌）及其他腫瘤的主要標志物在臨床上廣泛應用，其中以胰腺癌升高最為明顯。但CA199并非特異性腫瘤相關抗原，一些良性疾病如胰腺炎、糖尿病等也可以出現血清CA199水平升高。于浩永等［5］研究發現，HbA1c是影響CA199的獨立危險因素，糖尿病患者CA199升高與長期血糖控制不佳密切相關。Nakamura等［6］研究顯示，血清 CA199與 HbA1c、PBG呈正相關（r=0.437、0.341，P＜0.01）。何雙濤等［7］也認為 CA199與 HbA1c、FBG 呈正相關（r=0.330、0.219，P＜0.01），多元逐步回歸分析顯示，HbA1c是CA199的主要影響因素。本研究結果顯示，血清CA199水平與HbA1c呈正相關（r=0.299，P＜0.01），多元逐步回歸分析顯示，HbA1c對CA199水平有影響。

長期的高血糖狀態導致胰島素進一步缺乏，胰島素對胰腺外分泌功能有營養作用，可以調節蛋白的合成、調節膽囊收縮素受體的數目，即長期的高血糖狀態可導致胰腺外分泌功能受損，并通過胰腺導管釋放CA199［8］。糖尿病患者CA199升高另一可能機制是糖代謝紊亂時胰腺組織的部分正常細胞被脂肪細胞或纖維結締組織替代，淀粉樣物質沉積于胰島內形成玻璃樣變［9］，導致組織破壞、細胞變性壞死，而高血糖狀態下這種病理改變可能進一步加重，致使有核細胞內的一些糖蛋白成分如CA199釋放入血導致血清CA199升高。應用多排螺旋CT灌注掃描，發現糖尿病患者胰腺體部血流灌注量低于正常胰腺體部灌注量，這種低灌注的出現，可能與胰島細胞數量減少、功能下降有關［10］。由此可見，長期血糖控制不佳的糖尿病患者，如果血清CA199升高，而沒有腫瘤證據，可以考慮是因為長期高血糖導致胰腺損傷所致。如果血糖達標后應該再復查CA199。

糖尿病視網膜病變是糖尿病微血管病變，是20～74歲人群新發致盲的首要原因。長期糖代謝紊亂是導致糖尿病視網膜病變的重要因素，HbA1c＜7%的患者中糖尿病視網膜病變發生率非常低，隨著HbA1c的升高，糖尿病視網膜病變患病率增加［11］。本研究結果顯示，血清 CA199與HbA1c呈正相關（r=0.299，P＜0.01）；糖尿病視網膜病變是血清CA199≥39kU／L的獨立風險因素，糖尿病視網膜病變患者，CA199≥39kU／L的風險增加1.784倍。Nakamura等［6］早在1986年就發現有糖尿病視網膜病變的患者與無微血管并發癥的患者相比，血清CA199水平明顯升高。糖尿病視網膜病變患者，與無糖尿病視網膜病變的糖尿病患者相比，其病程長，血糖高，胰島素抵抗重，糖基化終末產物增多，多元醇通路、己糖胺通路、蛋白激酶C通路激活以及氧化應激、炎癥反應更加明顯，這些因素對于血清CA199水平的升高都可能發揮了潛在的作用。

對于CA199升高的非腫瘤糖尿病患者，需要更好的血糖控制，并應進行糖尿病視網膜病變的篩查。

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