學齡前兒童間歇性哮喘緩解期治療進展

金麗文(綜述),張建青(審校)

(1.廣東醫學院研究生院，廣東 湛江 524000； 2.廣州市番禺區何賢紀念醫院兒科，廣州 510000)

學齡前兒童間歇性哮喘緩解期治療進展

金麗文1△(綜述),張建青2※(審校)

(1.廣東醫學院研究生院，廣東 湛江 524000； 2.廣州市番禺區何賢紀念醫院兒科，廣州 510000)

摘要：長期吸入糖皮質激素(ICS)是支氣管哮喘長期控制的首選用藥。學齡前兒童間歇性支氣管哮喘發病率高，自然緩解率高，臨床特征多變，需要個體化治療，以達到最佳控制的目的。大部分哮喘兒童可以采用急性發作或有發作先兆的控制治療方案，即間斷高劑量ICS治療或白三烯受體調節劑，必要時聯合支氣管舒張劑，取代長期低劑量ICS治療學齡前間歇性支氣管哮喘。

關鍵詞：哮喘；學齡前兒童；白三烯受體調節劑；吸入糖皮質激素

據統計，全世界約有3億人患哮喘，全球患病率為1.0%～18.0%。我國有1000萬～3000萬哮喘患者，第3次城市兒童哮喘流行病學調查的資料顯示，我國城市兒童哮喘的患病率已達3.02%[1]，學齡前期(年齡≤5歲)兒童發病率高，男性多于女性，大多有明顯的誘因[2]。支氣管哮喘是兒童期最常見的慢性呼吸道疾病。哮喘是一種特異性的慢性炎癥，在遇到各種刺激因素時，呼吸道反應性增高，出現喘息、咳嗽、呼吸困難和胸悶等癥狀，并反復發作，常伴有廣泛而多變可逆的氣流阻塞[3]?，F就學齡前哮喘兒童每日小劑量吸入糖皮質激素(inhaled glucocorticoids，ICS)與白三烯受體調節劑(leukotriene receptor antagonist,LTRA)或間斷高劑量 ICS治療的研究進展進行綜述。

1學齡前兒童哮喘診斷

間歇性喘息、咳嗽和呼吸困難等癥狀無特異性，可發生在非哮喘患兒,特別是3歲以下兒童,故學齡前兒童哮喘的診斷困難。對于學齡前兒童哮喘，應排除一些其他疾病,包括慢性鼻-鼻竇炎、胃食管反流、反復下呼吸道病毒感染、支氣管肺發育不良、結核和先天性呼吸道畸形等，方可診斷[3]。雖然脈沖振蕩法、體描法、阻斷法測定氣道阻力、肺通氣功能檢查能客觀地反映學齡前兒童氣道阻塞可逆性[4]，但是由于兒童氣道阻力、氣道分布規律隨年齡而改變，反映氣道阻力的各項指標隨之改變，難以確定正常與異常的界限，因此學齡前兒童肺功能參數尚無統一標準。因而對于學齡前兒童哮喘的診斷主要依據臨床癥狀和體格檢查。速效支氣管舒張劑和ICS經驗性治療可以幫助哮喘診斷,如治療時臨床癥狀顯著改善,而停藥后癥狀復發或加重,支持哮喘的診斷。有以下的臨床癥狀高度提示哮喘:每月1次以上的發作性喘息,運動誘發的哮喘發作,非病毒感染導致的間歇性夜間咳嗽或覺醒,無季節變化的喘息和喘息癥狀持續至3歲以后[5]。

2學齡前哮喘的治療

學齡前兒童哮喘誘發因素眾多、發病機制復雜多樣且存在不同的臨床表型及個體遺傳背景、對控制藥物的治療反應差異較大，因此更強調個體化治療，以達到最佳治療的目的[6-7]。長期隨訪結果顯示，納入1811例哮喘患兒，其中1177例兒童至中年期哮喘可自然緩解，總緩解率達65%[8]，提示大多數兒童哮喘無需終生用藥。根據全球哮喘防治創議的規定，只有輕度持續以上的哮喘患者，即哮喘發作每周1次以上或肺功能異常達到一定程度才需要長期ICS[3]。但我國兒童哮喘以間歇發作為主，如此頻繁發作的患兒并不多見，如果都要達到如此程度再進行ICS，可能為時已晚。故提出，部分患兒可以采用急性發作的控制治療方案，即在喘息發作或有喘息發作先兆時使用間斷高劑量ICS或LTRA治療，必要時聯合支氣管舒張劑[9]。

Zeiger等[10]將278例12～53個月的哮喘預測指數陽性且前一年至少有一次喘息急性發作未達完全控制的持續性喘息兒童分成兩組進行吸入布地奈德混懸劑，一組給予布地奈德，每次0.5 mg，每日2次，霧化吸入，另一組診斷為病毒性上呼吸道感染時立即給予布地奈德1 mg，每日1次,連用7 d，試驗表明，1年的觀察期內，兩組所有主要指標包括喘息急性加重發作頻率、每年呼吸道疾病的發作頻率與治療頻率、再次發作的時間、急性發作時糖皮質激素使用劑量、喘息癥狀持續時間、哮喘患兒的生活質量、父母看管負擔等，尤其是喘息急性加重發作頻率、需治療的呼吸道疾病發生頻率等比較差異無統計學意義。但是長期低劑量霧化吸入組累積吸入布地奈德劑量較高。

Chauhan等[11]通過循證醫學納入了1121例持續性哮喘患者和高度懷疑持續性哮喘學齡前兒童，排除年齡、性別、哮喘分級及升級治療因素的影響，試驗結果顯示，間斷霧化高劑量ICS與長期小劑量ICS對比，兩組間急性發作需要口服糖皮質激素、嚴重不良反應、第1秒用力呼氣量、生活質量、氣道高反應性、住院率和急診率比較差異無統計學意義；但間斷高劑量ICS組對呼吸峰流速改善稍差，喘息時間較長，用緩解藥物的次數更多，呼出氣一氧化氮明顯增加。

Rodrigo和Castra Rodríguez[12]通過Meta分析納入7項試驗1367例受試者發現，在輕中度持續性哮喘患者及持續氣喘患兒中，間斷高劑量ICS與長期低劑量ICS對比，哮喘急性發作的危險性、肺功能、嚴重不良反應、緩解藥物使用次數、吸入一氧化氮、需要口服糖皮質激素頻率比較差異無統計學意義，但間斷高劑量ICS組喘息時間更長，累積ICS的劑量低。

眾多試驗表明，每日使用低劑量ICS的療效并不優于急性發作或喘息發作先兆時間歇使用高劑量ICS的療效。急性發作或喘息發作先兆時使用ICS，必要時聯合支氣管舒張劑的治療療效與規律使用ICS相似，累積ICS劑量更低。但是急性發作或喘息發作先兆時間歇控制治療可提高患兒的依從性，減少ICS的總劑量，提高用藥安全性。兒童間歇性哮喘可以考慮使用急性發作或喘息發作先兆時間歇高劑量ICS的控制治療，時間一般不超過2周，取代每日規律使用ICS[9]。

眾多試驗表明，LTRA能減輕6個月以上兒童間歇性哮喘及輕度哮喘咳嗽等癥狀，改善肺功能，減輕呼吸道炎癥和急性哮喘發作，6個月以下兒童尚缺乏臨床試驗[13-14]。臨床研究證實，LTRA具有輕度和易變的支氣管舒張作用。Bacharier等[13]對238例12～59個月的中-重度間歇性喘息兒童進行為期1年的觀察，分成3組，第1組霧化吸入布地奈德混懸液，每次0.5 mg，每日2次，第2組口服孟魯斯特4 mg，每晚1次，第3組使用安慰劑。呼吸道感染時分別給予3組患兒，連用7 d,結果發現，在1年的研究期間內，3組喘息緩解天數、急性發作需要口服糖皮質激素總劑量、生活質量及兒童生長發育比較差異無統計學意義，但與安慰劑組對比，急性發作時布地奈德組與孟魯司特鈉組可降低呼吸困難的發生率(布地奈德組38%和孟魯司特鈉37%)及干擾活動指數(布地奈德組32%和孟魯司特鈉40%)，在哮喘預測指數陽性患兒尤其明顯,與van Adelsberg 等[15]、Castro-Rodriguez和Rodrigo[16]的試驗結果相符。

Chauhan和Ducharme[17]納入56項試驗，包括10 005例成人和3333例兒童間歇性哮喘與輕度哮喘的患者，試驗發現，低劑量ICS與LTRA比較，使用低劑量ICS控制哮喘患者急性發作需要口服糖皮質激素更少、住院率、急診率、喘息天數、夜間憋醒次數、緩解藥物使用次數更低，第1秒用力呼氣量、生活質量、氣道高反應性改善明顯。但是一項納入140例6～17歲兒童輕至中度哮喘控制藥物療效的研究發現，應用丙酸氟替卡松和LTRA后，以哮喘控制時間為判斷指標，29.3%的受試者應用ICS較LTRA每周多1 d以上，只有12.2%的受試者應用LTRA比ICS每周多1 d以上，以第1秒用力呼氣量提高7.5%以上作為療效判斷標準，有23%的患兒應用ICS有效，有5%的患兒應用LTRA有效，17%的患兒應用2種藥物均有效，55%的患兒2種藥物治療效果均不佳[17]。

上述試驗表明，作為控制劑單獨使用時，LTRA的作用不如低劑量ICS。已經規律ICS的患者如果用LTRA替代激素，有可能失去對哮喘的控制。但是也有患者對ICS不敏感，對LTRA敏感，故間歇性哮喘ICS治療效果不佳時，可考慮使用LTRA，必要時升級治療。

哮喘為慢性氣道炎癥，即使輕度哮喘患者，包括那些哮喘兒童在成年后沒有臨床癥狀者，其支氣管黏膜活檢仍發現有氣道炎癥及氣道重構，肺功能檢測證實存在持續的氣道高反應性[18]，因此哮喘患兒需要長期規范化治療。但是兒童處于生長發育的關鍵時期，使用ICS治療青春期前哮喘兒童可引起生長速度減慢，至成年后仍持續存在[19]。從藥物安全性和臨床實際考慮，學齡前患兒哮喘可以首選急性發作或有喘息發作先兆時控制治療方案，即使用間斷高劑量ICS或LTRA治療效果欠佳時，再選用每日低劑量ICS,必要時聯合支氣管舒張劑聯合治療[9]。若不能控制，需對哮喘診斷及治療方式等重新評估，依次升級治療；部分反復喘息的學齡前兒童，排除常見病因，診斷不明確可試驗性使用ICS，即間斷大劑量ICS及長期小劑量ICS均可，見圖1[20]。因此，間接吸入高劑量糖皮質激素治療哮喘的合理性、有效性和安全性值得商榷。

ICS：吸入型糖皮質激素；LTRA：白三烯受體調節劑

3結語

目前ICS是兒童哮喘長期治療的首選藥物。兒童處于生長發育的關鍵時期，使用ICS治療青春期前哮喘兒童可引起生長速度減慢，至成年后仍持續存在，但身高的降低不是進行性的，也不具有積累性[21]。對于學齡前兒童間歇性哮喘，每日ICS具有治療效果佳、不良反應少、花費低等優點。因此，5歲以上兒童間歇性哮喘，建議首選高劑量ICS，次選LTRA。升級治療前必須對哮喘的診斷和嚴重度進行重新評估，年齡越小，因其他原因導致喘息的概率越大，若治療效果不佳選用每日低劑量ICS。

參考文獻

[1]全國兒科哮喘協作組,中國疾病預防控制中心環境與健康相關產品安全所.第三次中國城市兒童哮喘流行病學調查[J].中華兒科雜志,2013,51(10):729-735.

[2]全國兒童哮喘防治協作組.中國城區兒童哮喘患病率調查[J].中華兒科雜志,2003,41(2):123-127.

[3]Global Initiative for Asthma(GINA).(2014-01-06)[2014-10-01].Available at http://www.ginasthma.org.

[4]魏慶.5歲以下兒童哮喘的診治進展[J].內科,2012,7(2):169-171.

[5]劉傳合.從國外指南看兒童支氣管哮喘診斷與管理中存在的一些問題與對策[J].中華實用兒科臨床雜志,2013,28(4):315-317.

[6]洪建國.嬰幼兒哮喘的診斷和早期干預[J].中國實用兒科雜志,2007,22(9):649-652.

[7]陳志敏.兒童支氣管哮喘控制藥物的個體化選擇[J].中華實用兒科臨床雜志,2013,28(4):246-249.

[8]Burgess JA,Matheson MC,Gurrin LC,etal.Factors influencing asthma remission:a longitudinal study from childhood to middle age[J].Thorax,2011,66(6):508-513.

[9]洪建國.中國兒童支氣管哮喘防治指南修訂要點的探討[J].臨床兒科雜志,2014,32(2):101-103.

[10]Zeiger RS,Szefler SJ,Phillips BR,etal.Response profiles to fluticasone and montelukast in mild-to-moderate persistent childhood asthma[J].J Allergy Clin Immunol,2006,117(1):45-52.

[11]Chauhan BF,Chartrand C,Ducharme FM.Intermittent versus daily inhaled corticosteroids for persistent asthma in children and adults[J/CD].Cochrane Database Syst Rev,2012,12:CD009611.

[12]Rodrigo GJ,Castro-Rodríguez JA.Daily vs.intermittent inhaled corticosteroids for recurrent wheezing and mild persistent asthma:a systematic review with meta-analysis[J].Respir Med,2013,107(8):1133-1140.

[13]Bacharier LB,Phillips BR,Zeiger RS,etal.Episodic use of an inhaled corticosteroid or leukotriene receptor antagonist in preschool children with moderate-to-severe intermittent wheezing[J].J Allergy Clin Immunol,2008,122(6):1127-1135.e8.

[14]Ducharme FM,Lemire C,Noya FJ,etal.Preemptive use of high-dose fluticasone for virus-induced wheezing in young children[J].N Engl J Med,2009,360(4):339-353.

[15]van Adelsberg J,Moy J,Wei LX,etal.Safety,tolerability,and exploratory efficacy of montelukast in 6- to 24-month-old patients with asthma[J].Curr Med Res Opin,2005,21(6):971-979.

[16]Castro-Rodriguez JA,Rodrigo GJ.The role of inhaled corticosteroids and montelukast in children with mild-moderate asthma:results of a systematic review with meta-analysis[J].Arch Dis Child,2010,95(5):365-370.

[17]Chauhan BF,Ducharme FM.Anti-leukotriene agents compared to inhaled corticosteroids in the management of recurrent and/or chronic asthma in adults and children[J/CD].Cochrane Database Syst Rev,2012,5:CD002314.

[18]Szefler SJ,Phillips BR,Martinez FD,etal.Characterization of within-subject responses to fluticasone and montelukast in childhood asthma[J].J Allergy Clin Immunol,2005,115(2):233-242.

[19]劉春濤.關于哮喘分級治療若干問題的探討[J].中國呼吸與危重監護雜志,2006,5(2):85-86.

[20]Bacharier LB,Guilbert TW.Diagnosis and management of early asthma in preschool-aged children[J].J Allergy Clin Immunol,2012,130(2):287-296.

[21]Kelly HW,Sternberg AL,Lescher R,etal.Effect of inhaled glucocorticoids in childhood on adult height[J].N Engl J Med,2012,367(10):904-912.

The Treatment Progress of Intermittent Asthma in Remission Stage of PreschoolersJINLi-wen1,ZHANGJian-qing2.(1.GraduateSchoolofGuangdongMedicalCollege,Zhanjiang524000,China;2.DepartmentofPediatrics,PanyuMaternalandChildCareServiceCentreofGuangzhou,Guangzhou510000,China)

Abstract:Daily inhaled corticosteroids(ICS) is the primary drug to control asthma.Intermittent asthma with high incidence among preschoolers is featured with high probability of natural relief and variable clinical manifestations,suggesting that itneeds individualized treatment to better control asthma.An intermittent high-dose ICS or leukotriene receptor antagonist in response to symptoms,is an emerging strategy for control of intermittent asthma in acute attack or pre-attack,combined with bronchial dilation agent if necessary,to replace daily low-dose ICS treating intermittent asthma among preschoolers.

Key words:Asthma; Preschool children; Leukotriene receptor modulator; Inhaled corticosteroids

收稿日期：2014-11-10修回日期：2015-02-28編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.029

中圖分類號：R725.6

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)17-3150-03