沙利度胺對腸道血管畸形出血患者的干預(yù)作用

黎可京，邱小蕾

(廣東省佛山市第一人民醫(yī)院特需醫(yī)療中心 528000)

?

·論 著·

沙利度胺對腸道血管畸形出血患者的干預(yù)作用

黎可京，邱小蕾

(廣東省佛山市第一人民醫(yī)院特需醫(yī)療中心 528000)

目的 探討沙利度胺對腸道血管畸形出血的干預(yù)作用。方法 選取該院2010年1月至2012年12月的腸道血管畸形患者84例，按照隨機數(shù)表法分為對照組和沙利度胺組。對照組36例，給予一般性輸液，補充電解質(zhì)；沙利度胺組38例，給予沙利度胺，100 mg/d口服，連續(xù)4個月。觀察2組患者治療前1年以及治療1年后患者臨床療效評分、輸血量、血紅蛋白、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、血管生成素-2(Ang-2)、低氧誘導因子-1(HIF-1)水平的變化。結(jié)果 沙利度胺組患者治療前頭暈乏力情況及其持續(xù)時間、平均出血次數(shù)及其持續(xù)時間評分分別為(3.14±0.37)分、(2.99±0.41)分、(5.90±0.83)分、(3.10±0.90)分，治療后為(0.71±0.42)分、(0.68±0.86)分、(2.02±0.79)分、(0.03±0.81)分，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療前后輸血量顯著減少[(139.22±153.60) pg/mL,(113.00±161.26) pg/mL,P<0.05]，血紅蛋白含量明顯升高[(51.20±18.36) pg/mL,(90.09±21.63) pg/mL,P<0.05]。服藥前血清VEGF、TNF-α、HIF-I、Ang-2分別為(1.99±0.41)pg/mL、(2.10±0.90)pg/mL、(105.67±15.47)ng/mL、(616.70±93.72)ng/mL，治療后為(0.68±0.86)pg/mL、(1.03±0.81)pg/mL、(63.01±21.28)ng/mL、(233.75±54.90)ng/mL，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。對照組患者臨床癥狀治療前后差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療前沙利度胺組各項評分與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)論 沙利度胺能明顯抑制腸道血管畸形出血，療效顯著。

沙利度胺； 腸道血管畸形出血； 干預(yù)

腸道血管畸形是胃腸道比較常見的異常血管病變之一，該病變是導致消化道出血的主要原因[1-2]。腸道血管畸形病變一般為多發(fā)，可累及整個消化道，容易反復出血，而目前無特效藥物治療[3-4]。沙利度胺曾作為鎮(zhèn)靜止吐藥上市，后因發(fā)現(xiàn)其對胎兒致畸而停止使用[5]。近幾年來，沙利度胺被發(fā)現(xiàn)對血管生成產(chǎn)生抑制作用，逐漸用于腸道血管畸形出血的治療[6-8]。本研究通過對比沙利度胺治療前后血管畸形患者，以及與常規(guī)治療的血管畸形出血患者的臨床療效和血清指標的差異，探討沙利度胺對腸道血管畸形出血的干預(yù)作用。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取該院2010年1月至2012年12月經(jīng)膠囊內(nèi)鏡或小腸鏡確診為腸道血管畸形的出血患者84例，按照隨機數(shù)表法分為對照組和沙利度胺組。對照組患者36例，男17例，女19例，平均年齡(42.21±12.50)歲。病變位于小腸20例，結(jié)腸4例，空腸結(jié)腸5例。沙利度胺組患者38例，男18例，女20例，平均年齡(43.75±9.67)歲。病變位于小腸21例，結(jié)腸3例，同時有7例病變，具有多發(fā)性病灶的共有7例位于空腸結(jié)腸。納入標準：內(nèi)鏡下觀察，出現(xiàn)局部性或彌漫性的靜脈或者毛細血管病變，具體表現(xiàn)為紅色擴張血管、搏動性的隆起同時伴有周圍靜脈擴張以及片狀紅斑等癥狀，臨床表現(xiàn)為腸道出血、嘔血、黑便，甚至兩者兼有，嚴重者出現(xiàn)失血性休克。排除標準：肝、腎功能嚴重不全；有充血性心臟病史；心肌缺血病史；未控制的原發(fā)性高血壓；處于育齡期或哺乳期的女性；準備生育者或孕婦；沙利度胺藥物過敏者；肝硬化靜脈曲張、惡性腫瘤或器官功能嚴重障礙。2組患者的例數(shù)、性別、平均年齡、平均出血時間、平均出血次數(shù)等一般病例資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究所有入選患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對照組患者給予一般性的輸液治療以維持電解質(zhì)平衡；沙利度胺組患者口服沙利度胺片，25 毫克/次，4次/天，連續(xù)治療4個月。觀察患者頭暈、乏力等癥狀及持續(xù)時間，并作記錄。沙利度胺治療期間以及治療后，每2周對患者出血情況進行檢查。觀察患者服藥后有無外周神經(jīng)炎、深靜脈血栓栓塞、嗜睡、皮膚干燥、水腫、便秘等不良反應(yīng)。

1.2.2 標本收集 患者服用沙利度胺前抽取空腹外周靜脈血3 mL，停用沙利度胺1周內(nèi)再抽取空腹外周靜脈血3 mL，室溫放置30 min或4 ℃過夜后，1 000 r/min離心20 min，吸取上層血清進行分裝，于-70 ℃保存?zhèn)溆谩１苊庋鍢吮痉磸蛢鋈冢冶４鏁r間不超過4個月。

1.2.3 療效標準 服用沙利度胺前1年和服用沙利度胺后隨訪1年(其中包括治療期間的4個月)的臨床癥狀評分標準，包括頭暈乏力及其持續(xù)時間、每年平均出血次數(shù)及持續(xù)時間等。采用ELASA法檢測血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、血管生長素-2(Ang-2)、低氧誘導因子-1(HIF-1)。見表1。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者臨床療效結(jié)果比較 治療后沙利度胺組患者的臨床癥狀比治療前1年內(nèi)明顯改善，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。對照組患者臨床癥狀治療前后差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療前沙利度胺組各項評分與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

2.2 2組患者輸血量和血紅蛋白結(jié)果比較 隨訪期間，對照組患者輸血量與治療前1年內(nèi)輸血量比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，血紅蛋白含量與治療前略有上升，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。沙利度胺組患者輸血量比治療前顯著減少(P<0.05)，血紅蛋白含量比治療前顯著上升，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。沙利度胺組治療前的輸血量、血紅蛋白與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而治療后2組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

2.3 2組患者血清VEGF、TNF-α、HIF-1、Ang-2結(jié)果比較 沙利度胺組患者服藥后VEGF、TNF-α、HIF-I、Ang-2與服藥前比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。對照組患者治療前后比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。服藥前2組患者各指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；服藥后2組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表1 臨床療效評分標準

表2 2組患者治療前后臨床癥狀評分結(jié)果比較

注：與對照組比較，#P<0.05；與沙利度胺組比較，*P<0.05。

表3 2組患者治療前后平均出血次數(shù)、輸血量和血紅蛋白結(jié)果比較

注：與對照組比較，#P<0.05；與沙利度胺組比較，*P<0.05。

表4 2組患者治療前后血清VEGF、TNF-α、HIF-1、Ang-2結(jié)果比較

注：與對照組比較，#P<0.05；與沙利度胺組比較，*P<0.05。

3 討 論

腸道血管畸形出血的組織學表現(xiàn)為在黏膜層或其下方組織內(nèi)管腔呈鮮紅色擴張、管壁厚薄不同、變形血管增粗或曲折[4,9]。目前國內(nèi)治療該病的特效藥物尚未上市，而常規(guī)對癥處理只能緩解不能根除。由于其具有多發(fā)性，使局部治療難以達到止血和根治的目的，使治療過程中患者痛苦和創(chuàng)傷性增加，且容易復發(fā)。近年來，隨著膠囊內(nèi)鏡或者小腸鏡的普遍應(yīng)用，腸道血管畸形出血的檢出率越來越高，而且血管畸形病變部位多發(fā)者比例也越來越高，阻礙了局部治療的效果。

有研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺在治療多發(fā)性骨髓瘤、麻風結(jié)節(jié)性紅斑、人類免疫缺陷病毒(HIV)、HIV口瘡性口炎等多種疾病上發(fā)揮著有效作用[10-12]。近年來又表明，沙利度胺在血管生成中起抑制作用，機體免疫應(yīng)答受抑制，抑制局部炎性反應(yīng)發(fā)生，因此在血管發(fā)育不良導致的腸道血管畸形出血中發(fā)揮一定的療效[13-14]：其通過抑制VEGF表達抑制血管生成，VEGF在血管內(nèi)皮細胞的有絲分裂中發(fā)揮重要作用，在血管壁中高表達，能夠促進血管生長，增加血管通透性，刺激血管內(nèi)皮細胞增殖。VEGF作為特異血管生成刺激因子，在生理性和病理性血管生成過程中發(fā)揮作用。較多因素可調(diào)節(jié)VEGF表達，如低氧誘導因子-1(HIF-1)可促進VEGF轉(zhuǎn)錄，穩(wěn)定VEGF mRNA活性，降低HIF-1活力，抑制血管生成及血管成熟。血管生成素-2(Ang-2)與血管生成關(guān)系密切，可加強VEGF促進血管生成。目前研究顯示，Ang-2的特異性調(diào)控因素包括體液因素(如血管緊張素Ⅱ、轉(zhuǎn)錄因子、凝血酶)及環(huán)境因素等。

本研究結(jié)果表明，治療1年后沙利度胺組患者臨床癥狀比治療前1年內(nèi)明顯改善，包括頭暈乏力及其持續(xù)時間、平均出血次數(shù)及其持續(xù)時間，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，對照組患者各指標在治療前后均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。沙利度胺組患者治療前的各項評分與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而治療后比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療1年后，沙利度胺組患者輸血量顯著減少，血紅蛋白含量明顯升高，與治療前1年內(nèi)的相應(yīng)指標比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。提示沙利度胺對腸道血管畸形出血具有一定的治療作用，可以減少出血次數(shù)和出血量。

本研究結(jié)果顯示，沙利度胺組患者治療后VEGF及TNF-α水平較治療前明顯下降(P<0.05)，HIF-1、Ang-2表達量較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。服藥后HIF-1、Ang-2表達降低，VEGF、TNF-α生成和表達受抑制，血管生成以及成熟作用被抑制，腸道血管畸形出血癥狀緩解。

沙利度胺半衰期較短，大約為5 h，每天分為4次服用100 mg沙利度胺，可以使患者體內(nèi)維持較為穩(wěn)定的血藥濃度[15]。服藥后患者便秘9例(其中8例為原有便秘者)、四肢浮腫2例、輕度嗜睡3例、手腳麻木1例(隨服藥時間延長逐漸減輕直至消失)、皮膚干燥4例。所有不良反應(yīng)均不嚴重，為輕至中度，并在停藥后1周內(nèi)緩解或消失。未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)(如外周神經(jīng)炎、深靜脈血栓等)。本組結(jié)果表明沙利度胺不良反應(yīng)較輕，安全性較高，具有一定臨床價值。

[1]譚紅紅,戈之錚,高云杰,等.腸道血管畸形出血患者低氧誘導因子-1和血管生成素-2表達及沙利度胺的干預(yù)研究[J].中華消化雜志,2011,31(3):160-163.

[2]季峰,陳小麗,李霖,等.老年患者結(jié)腸血管畸形急性出血的臨床特點及內(nèi)鏡治療[J].中華消化雜志,2010,30(7):448-451.

[3]張開光,王巧民,鄭幫海,等.腸血管畸形合并出血的內(nèi)鏡下治療療效的隨訪研究[J].中華消化雜志,2013,33(7):483-486.

[4]趙洪川.胃腸道血管畸形[J].中華內(nèi)科雜志,2012,51(3):250-251.

[5]Singhal S,Mehta J,Desikan R.Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma[J].N Engl J Med,1999,341(21):1565-1571.

[6]馮倩,譚紅紅,戈之錚,等.胃腸道血管畸形的發(fā)病機制及沙利度胺對其治療作用的機制[J].中華內(nèi)科雜志,2012,51(5):385-389.

[7]Christina T,Lynda E,Erin R,et al.Thalidomide induces limb defects by preventing angiogenic outgrowth during early limb formation[J].Pro-ceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,2009,106(21):8573-8578.

[8]Luzzio FA,Mayorov AV,Ng SS.Thalidomide metabolites and analogues.Synthesis and antiangiogenic activity of the teratogenic and TNFalpha-modulatory thalidomide analogue 2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl) phthalimidine[J].Expert Opinion on Investigati-onal Drugs,2003,12(9):1211-1225.

[9]Stephen Y.GI-associated hemanglomas and vascular malformations[J].Clin Colon Rectal Surg,2011,24(3):193-194.

[10]吳文強.沙利度胺聯(lián)合環(huán)孢素A治療骨髓增生異常綜合征臨床分析[J].檢驗醫(yī)學與臨床,2012,9(15):1905-1906.

[11]周宏,黃發(fā)英.沙利度胺治療復發(fā)性口腔潰瘍的臨床療效觀察[J].西部醫(yī)學,2011,23(8):1534-1535.

[12]陳世明,汪玉芳.沙利度胺聯(lián)合VAD方案治療多發(fā)性骨髓瘤的療效觀察[J].西部醫(yī)學,2011,23(11):2132-2133.

[13]Tan H,Chen H,Xu C.et al.Role of vascular endothelial growth factor in angiod-ysplasia:an interventional study with thalidomide[J].J Gastroenterol Hepatol,2012,27(6):1094-1101.

[14]Ge ZZ,Chen HM,Gao YJ.et al.Efficacy of thalidomide for refractory gastrointe stinal bleeding from vascular malformation[J].Gastroenterology,2011,141(5):1629-1937.

[15]Pinter M,Wichlas M,Schmid K.Thalidomide in advanced hepatocellular carcinoma as antiangiogenic treatment approach:a phaseⅠ/Ⅱtrial[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,2008,20(6):1012-1019.

The intervention effect of thalidomide on patients with intestinal vascular malformation hemorrhage

LIKe-jing,QIUXiao-lei

(SpecialMedicalServiceCenter，F(xiàn)oshanMunicipalFirstPeople′sHospital,Foshan,Guangdong528000,China)

Objective To observe the intervention effect of thalidomide on patients with intestinal vascular malformation hemorrhage.Methods According to the random indicator method,84 cases of patients with intestinal vascular malformation were divided into control group and thalidomide groups from January,2010 to December,2010 in our hospital.36 cases patients of control group were not treated with thalidomide but with general infusion,while 38 cases patients of thalidomide group were treated with thalidomide,100 mg per day by oral,for four months.The changes of clinical efficacy score,blood transfusion amount,quantity of hemoglobin,VEGF,TNF-a,Ang-2,HIF-1 level in serum were detected between the pre-therapy and post-therapy.Results The scores of dizziness anaemic condition and its duration,the average number of bleeding and its duration pre-therapy were (3.14±0.37),(2.99±0.41),(5.90±0.83),(3.10±0.90)scores.The scores post-therapy were (0.71±0.42),(0.68±0.86),(2.02±0.79),(0.03±0.81)scores,the differences were statistically significant (P<0.05).The amount of blood transfusion of thalidomide group post-therapy were decreased than those pre-therapy[(139.22±153.60) pg/mL,(113.00±161.26) pg/mL,P<0.05].The quantity of hemoglo-bin of thalidomide group post-therapy were increased than those pre-therapy[(51.20±18.36) pg/mL,(90.09±21.63) pg/mL,P<0.05].Serum concertration of VEGF,TNF-a,HIF-I,Ang-2 in thalidomide groups post-therapy[(0.68±0.86)pg/mL,(1.03±0.81) pg/mL,(63.01±21.28)ng/mL,(233.75±54.90)ng/mL] were decreased than those pre-therapy[(1.99±0.41)pg/mL,(2.10±0.90)pg/mL,(105.67±15.47)ng/mL,(616.70±93.72)ng/mL].Conclusion Thalidomide can obviously inhibit the intestinal vascular malfor-mation hemorrhage.

thalidomide; intestinal vascular malformation hemorrhage； intervention

黎可京，男，本科，主治醫(yī)師，主要從事消化內(nèi)科研究。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.12.034

A

1672-9455(2015)12-1745-03

2014-12-10

2015-02-12)