HE4與CA125聯合檢測對卵巢腫瘤鑒別診斷的價值

胡德宇，唐振華

(上海交通大學醫學院附屬國際和平婦幼保健院檢驗科 200030)

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·論 著·

HE4與CA125聯合檢測對卵巢腫瘤鑒別診斷的價值

胡德宇，唐振華△

(上海交通大學醫學院附屬國際和平婦幼保健院檢驗科 200030)

目的 評價HE4與CA125聯合檢測對卵巢腫瘤診斷的價值。方法 將61例健康體檢婦女、20例卵巢良性疾病患者及70例卵巢癌患者作為研究對象，按照經期情況，將151例研究對象分為絕經組和未絕經組，采用ELISA法與化學發光法分別對151例研究對象進行血清人附睪上皮分泌蛋白4(HE4)和糖類抗原125(CA125)檢測，評價其診斷價值。結果 絕經組和未絕經組中，卵巢癌患者血清HE4水平均顯著高于卵巢良性疾病患者與健康體檢者，差異均有統計學意義(P<0.05)。受試者工作特征(ROC)曲線分析表明，絕經組中HE4曲線下面積(AUC)為0.978，CA125 AUC為0.877，HE4的敏感度和特異度分別為97.8%和94.3%，CA125的敏感度和特異度分別為91.1%和81.1%；未絕經組中HE4 AUC為0.989，CA125 AUC為0.877，HE4的敏感度和特異度分別為92.0%和88.6%，CA125的敏感度和特異度分別為84.0%和74.3%，二者的差異有統計學意義(P<0.05)。對于卵巢疾病患者，未絕經者和絕經者卵巢癌發病風險計算值(ROMA)分別大于14.4%和12.5%時，可能存在卵巢癌發病的高風險。結論 HE4與CA125的聯合檢測并計算ROMA，有助于卵巢癌的診斷及風險評估。

卵巢腫瘤； 人附睪上皮分泌蛋白4； 糖類抗原125； 卵巢癌發病風險計算值

病死率高、預后差是卵巢癌的特點，臨床實踐證明，有效改善卵巢癌預后的關鍵在于早期診斷。統計資料顯示，90%的早期卵巢癌患者能夠存活5年以上，而已發生轉移的晚期卵巢癌患者5年生存率往往不足30%[1]，糖類抗原125(CA125)是早期診斷卵巢癌的血清標志物，其在良性卵巢腫瘤、盆腔炎、消化道腫瘤癥等疾病中也有不同程度的升高[2-3]。人附睪蛋白4(HE4)是新型腫瘤標志物，對于早期鑒別和診斷卵巢癌具有極其重要的價值。Hellstr?m等[4]研究發現，HE4可應用于卵巢癌的早期診斷，其靈敏度和特異度均優于CA125。本研究評估了聯合檢測HE4與CA125在中國人卵巢癌診斷中的價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本院2012年11月至2014年9月收治的未經治療的卵巢疾病患者90例及同期體檢健康者61例作為研究對象，按照是否絕經，分為絕經組和未絕經組。絕經組77例，平均(60.5±10.2)歲，包括卵巢癌45例(A-1組)，卵巢良性疾病9例(A-2組)，體檢健康者23例(A-3組)；未絕經組74例，平均(36.6±9.6)歲，卵巢癌25例(B-1組)，卵巢良性疾病11例(B-2組)，體檢健康者38例(B-3組)。

1.2 標本采集及處理 所有研究對象(手術患者于術前)均空腹抽取肘靜脈血3 mL，混勻，4 ℃ 1 000×g離心15 min，收集血清-40 ℃凍存待測。

1.3 HE4測定 采用雙抗體夾心ELISA法檢測HE4，檢測試劑由瑞典CanAg公司提供，嚴格按照試劑盒說明書操作，檢測線性范圍為15～900 pmol/L。

1.4 CA125測定 采用Roche cobas e 601全自動電化學發光免疫分析儀測定CA125，檢測試劑由德國羅氏診斷有限公司提供，檢測線性范圍為0.6～5 000 kU/L。

1.5 卵巢癌的發病風險評估 根據HE4和CA125的檢測值計算卵巢癌的發病風險，按女性月經狀態的不同分別計算預示值(PI)和卵巢癌發病風險計算值(ROMA)[5]：絕經者，PI=-8.09+1.04×ln(HE4)+0.732×ln(CA125)；ROMA(%)=exp(PI)/[1+exp(PI)]×100；未絕經者，PI=-12.0+2.38×ln(HE4)+0.626×ln(CA125)；ROMA(%)=ePI/(1+ePI)×100。分別以75%的卵巢良性疾病患者為低風險時所對應的ROMA(特異度為75%)為絕經和未絕經女性的臨界值，患者的ROMA值高于臨界值判斷為高風險。分別計算出絕經組和未絕經組的陽性預測值和陰性預測值。

1.6 統計學處理 應用SPSS19.0統計學軟件進行統計分析。用中位數(四分位數)表達呈偏態分布的定量資料，組間比較采用非參數Kruskai-WallisH檢驗，再采用Mann-WhitneyU檢驗進一步做兩兩比較，采用受試者工作特征(ROC)曲線，計算曲線下面積(AUC)。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 各組血清HE4檢測結果比較 在絕經組中，A-1組45例卵巢癌患者血清HE4水平顯著高于A-2組的卵巢良性疾病患者與A-3組的體檢健康者，差異具有統計學意義(U值分別為38.6和45.5，P<0.05)；未絕經組中，B-1組25例卵巢癌患者血清HE4水平顯著高于B-2組的卵巢良性疾病患者和B-3組的體檢健康者，差異也有統計學意義(U值分別為73.5和100.0，P<0.01)；而A-2組與A-3組、B-2組與B-3組HE4水平分別比較，差異均無統計學意義(U值分別為154.6、66.4，P>0.05)。見表1。

表1 未絕經與絕經組血清HE4檢測結果比較[pmol/L,中位數(四分位數)]

2.2 血清HE4與CA125的診斷價值比較 絕經組中，當HE4臨界值為70.2 pmol/L時，約登指數最大(為0.978)，AUC為0.978；當CA125的臨界值為18.6 kU/L時，AUC為0.877，兩項指標的AUC差異有統計學意義(P<0.05)，此時HE4診斷卵巢癌的靈敏度和特異度分別為92.8%和98.3%，CA125診斷卵巢癌的靈敏度和特異度分別為91.1%和81.1%。在未絕經組中，當HE4臨界值為66.3 pmol/L時，約登指數最大(為0.920)，AUC為0.989，當CA125臨界值為20.5 kU/L時，AUC為0.877，兩項指標的AUC差異有統計學意義(P<0.05)，此時HE4診斷卵巢癌的靈敏度和特異度分別為88.6%和97.8%，CA125診斷卵巢癌的靈敏度和特異度分別為84.0%和74.3%。

2.3 ROMA的診斷價值 對卵巢癌患者的ROMA值進行ROC曲線分析，絕經組中，選取16.25%作為ROMA的臨界值，此時敏感度和特異度分別為97.7%和90.5%。未絕經組中，選取23.8%作為ROMA的臨界值，此時敏感度和特異度分別為94.3%和89.5%。以70例卵巢癌患者為病例組，20例卵巢良性疾病做對照組，當特異度為75%時，未絕經組和絕經組的ROMA臨界值分別為12.5%和14.4%，以此臨界值為標準，未絕經組的ROMA陰性預測值為91.7%，陽性預測值為84.5%，絕經組的ROMA陰性預測值為93.5%、陽性預測值為86.8%。

3 討 論

HE4基因最早是由Kirchhoff等[6]在人附睪上皮細胞中發的，定位于染色體20q12～13.1上，全長只有12 kb左右，其編碼的蛋白質被認為是附睪特有的、與精子成熟有關的蛋白質。后來的免疫組化和基因芯片研究證實，在人體正常組織中，HE4主要在生殖道和近端氣管上皮中有表達，唾液腺中也有較高表達，而正常卵巢組織幾乎無表達；而在卵巢惡性腫瘤中常見表達上調，是最常見的上調表達基因之一，在大多數非卵巢惡性腫瘤中不表達或低表達[6]。這些結果提示，HE4具有作為腫瘤標志物的前提條件。本研究通過對151例婦女血清HE4檢測，發現其在卵巢癌組的血清水平呈高表達，卵巢癌婦女血清HE濃度明顯高于卵巢良性疾病婦女和健康婦女(P<0.05)，而卵巢良性疾病婦女與健康婦女之間HE濃度差異無統計學意義(P>0.05)。分別選取70.2、66.3 pmol/L作為絕經組和未絕經組的HE臨界值，此時HE在絕經組中的敏感度和特異度分別為97.8%、88.6%，在未絕經組中分別為98.3%、92.8%，AUC分別為0.978和0.989，顯示出很高的診斷價值。通過與傳統的卵巢癌標志物CA125比較發現，在相同特異度的情況下，HE4的敏感度高于CA125，HE的ROC AUC也高于CA125。

臨床上婦女盆腔腫塊的發病逐年增多，為了早期對隱匿病灶的卵巢癌患者進行治療，有必要對患者進行卵巢癌發病風險的評估。在確定未絕經組和絕經組在特異度為75%的情況下，在絕經組中，ROMA臨界值為14.4%時，其陽性預測值和陰性預測值分別為93.5%和86.8%；在未絕經組，ROMA臨界值為12.5%時，其陽性預測值和陰性預測值分別為91.7%和84.5%，進一步說明ROMA在卵巢癌的臨床診斷中有較高的實用價值。由此可見，HE4與CA125聯合檢測并計算ROMA，大大提高了單項HE4或CA125的檢測價值。

綜上所述，HE4作為一種卵巢癌新的腫瘤相關標志物，具有比CA125更好的鑒別診斷價值。血清HE4、CA125的聯合檢測及ROMA的計算有助于評估卵巢癌患者的風險性。

[1]Bast RC Jr,Brewer M,Zou C,et al.Prevention and early detection of ovarian cancer:mission impossible?[J].Recent Results Cancer Res,2007,174:91-100.

[2]劉亞南,葉雪,程洪艷,等.人附睪分泌蛋白4聯合CA125在卵巢惡性腫瘤與子宮內膜異位癥鑒別診斷中的價值[J].中華婦產科雜志,2010,45(5):363-366.

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[4]Hellstr?m I,Raycraft J,Hayden-Ledbetter M,et al.The HE4(WFDC2) protein is a biomarker for ovarian carcinoma[J].Cancer Res,2003,63(13):3695-3700.

[5]Moore RG,McMeekin DS,Brown AK,et al.A novel multiple marker bioassay utilizing HE4 and CA125 for the prediction of ovarian cancer in patients with a pelvic mass[J].Gynecol Oncol,2009,112(1):40-46.

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Value of combined detection of CA125 and HE4 in differentiation diagnosis of ovarian tumor

HUDe-Yu，TANGZhen-Hua△

(DepartmentofClinicalLaboratory,InternationalPeaceMaternityandChildHealthCareHospital,SchoolofMadicine,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200030,China)

Objective To evaluate the value of the combined detection of carbohydrate antigen 125(CA125) and human epididymis secretory protein 4(HE4) in the diagnosis of ovarian tumor.Methods 70 cases of ovarian cancer,20 cases of benign ovarian diseases and 61 healthy women of healthy physical examination were collected as the research subjects and divided into the menopause group and the non-menopause group according to the menstrual situation.The concentrations of serum CA125 and HE4 were detected by using the enzyme linked immunosorbent assay(ELISA) and chemiluminescence method.Results In the menopause group and the non-menopause group,the serum HE4 level in the ovarian cancer group was significantly higher than that in the benign ovarian diseases group and the healthy control group,the difference was statistically significant(P<0.05).The receiver operating characteristic(ROC) curve analysis indicated that the area under curve(AUC) of HE4 in the menopause group was 0.978,AUC of CA125 was 0.877,the sensitivity and specificity of HE4 were 97.8% and 94.3% respectively,which of CA125 were 91.1% and 81.1% respectively;in the non-menopause group,AUC of HE4 was 0.989 and which of CA125 was 0.877,the sensitivity and specificity of HE4 were 92.0% and 88.6% respectively,which of CA125 were 84.0% and 74.3% respectively,the differences were statistically significant(P<0.05).For the patients with ovarian diseases,if the calculated value of ovarian cancer risk(ROMA) in the menopause patients and the non-menopause patients was more than 14.4% and 12.5% respectively,the high risk of ovarian cancer onset could exist.Conclusion The combined detection of HE4 and CA125 and ROMA calculation conduce to the diagnosis of ovarian cancer and the risk evaluation.

ovarian tumor; HE4; CA125; ROMA

胡德宇，男，本科，檢驗師，主要從事臨床免疫學檢測。

△通訊作者,E-mail:labtang910@hotmail.com。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.19.020

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1672-9455(2015)19-2863-02

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2015-08-15)