一氧化碳及一氧化碳釋放分子對急性胰腺炎治療的研究進展

陳志男，侯利民，周昊昕，唐樹橈，馬 靜，蘧 勐 綜述，張曉川，蘇維宏 審校

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院急診外科 150001)

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·綜 述·

一氧化碳及一氧化碳釋放分子對急性胰腺炎治療的研究進展

陳志男，侯利民△，周昊昕，唐樹橈，馬 靜，蘧 勐 綜述，張曉川，蘇維宏 審校

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院急診外科 150001)

一氧化碳； 一氧化碳釋放分子； 急性胰腺炎； 炎性因子

急性胰腺炎是較為常見的急腹癥，其以發病急、進展快、病情重、病死率高為特點，易誘發全身炎癥反應綜合征(SIRS),繼而引起多器官功能障礙綜合征(MODS)。隨著現代人們生活條件的日漸優越，急性胰腺炎的發病率亦顯著增長，研究表明可引起急性胰腺炎的誘因約有17項之多，其中膽石癥，飲酒及暴飲暴食是最主要的誘因[1]，但其發病機制尚未明確，故近幾年來，對于急性胰腺炎發病機制及治療的研究也成為較熱門的話題。

1 急性胰腺炎與炎性細胞因子

近幾年來，對于胰腺炎的發病機制已經發展到全球范圍的深入研究[2]，許多理論學說的提出都解釋了急性胰腺炎的潛在發病機制，如胰腺自身消化理論、膽石遷移理論、酶激活理論、白細胞過度激活理論、氧化應激理論等[3]，都是當今重要的理論，但這些理論都是有爭議的，因為急性胰腺炎的發病機制十分復雜，沒有哪一種學說能夠完全闡明其發病機制。

研究表明，急性胰腺炎的嚴重程度與初期的炎性因子釋放密切相關，急性胰腺炎初期腺泡細胞中的胰酶被異常激活，對胰腺自身局部造成損傷，同時刺激腺泡細胞及白細胞炎性的因子釋放，炎性因子與異常激活的胰酶進入循環，過度激活免疫細胞，并釋放大量細胞因子[4]，這些炎性因子可分為促炎性因子和抗炎因子兩大類，其中前者主要包括白細胞介素(IL)-1、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，后者有IL-2、IL-4、IL-10、IL-12[5]。促炎性因子TNF-α是由侵及胰腺的巨噬細胞產生,是急性胰腺炎病程中出現最早的免疫調節物，Norman等[6]通過實驗研究，在成功建立大鼠重癥急性胰腺炎模型后30 min就發現胰腺組織中TNF-α的mRNA高水平表達。TNF-α作為炎性連鎖反應的始動因子，一方面誘導激活了IL-1、IL-6及IL-8等多種炎性因子，另一方面被誘導的炎性因子反作用于巨噬細胞，使得TNF-α的分泌再次增加，形成的炎性因子的“瀑布級聯樣反應”，從而對胰腺以及以外的重要臟器造成嚴重的損傷。IL-1在正常的胰腺細胞中僅有少量的表達，但在重癥急性胰腺炎的過程中卻迅速產生，它同樣是來源于浸潤胰腺的巨噬細胞。IL-1因編碼的基因不同存在IL-1α、IL-1β兩種形式，其中IL-1β是在IL-1β轉換酶(ICE)的作用下在受損的胰腺組織中產生的，亦是重要的始動因子，可誘導IL-6及TNF-α，同時也刺激自身的分泌，能夠促進白細胞向發生炎癥的胰腺組織聚集并激活中性粒細胞，在重癥急性胰腺炎發展至全身多器官功能衰竭的過程中起到重要的作用。IL-6在重癥急性胰腺炎由IL-1和TNF-α刺激產生，參與急性期的炎性反應，對反應起到調節作用，主要功能是促進B細胞的分化成熟和C反應蛋白(CRP)的生成，在血液中容易被檢測到，是評價急性胰腺炎早期嚴重程度的最佳指標。IL-10是一種廣泛作用的抗炎因子，其主要來源于Th2細胞，B細胞、單核細胞與肥大細胞也可產生，重癥急性胰腺炎中IL-10的主要作用是能夠抑制單核-巨噬細胞系統，從而抑制促炎性因子的釋放，對炎性反應產生拮抗作用，對于重癥急性胰腺炎的治療及預后判斷有著重要的作用，Han等[7]的研究表明，急性胰腺炎的嚴重程度可由血清中IL-10的濃度反映出，早期預測急性胰腺炎的嚴重程度，IL-10起到了重要的作用。急性胰腺炎的早期兩大死亡高峰發生在氧化應激反應與白細胞過度激活時，以上所述的細胞因子在急性胰腺炎發病過程中都起到了較為重要的作用，細胞因子及炎性介質之前密切關聯形成網絡，級聯形成相互促進的反應，抑制了氧化應激與白細胞的過度激活，大量的研究表明，對其中的一種或多種因子進行控制，將會阻斷反應的某個或多個環節，防止炎性反應的發展與進一步的加重，有助于早期控制病死率，所以從炎性因子及介質入手治療急性胰腺炎目前也是較為主流的策略。

2 一氧化碳的抗炎作用

一氧化碳(CO)早在17世紀中葉被人們發現，因為其能和氧競爭性的與血液中的血紅蛋白結合且其結合后難以分解，所以多年來CO一直作為一種毒性氣體存在，上個世紀60年代，Coburn等發現人體能夠自行產生內源性CO，直到1991年，Marks等[8]發現CO在生物體內參與多種生理反應，人們才摒棄了對一氧化碳的傳統思維，開展大量關于CO生物學用途的研究，就近幾年的研究重點表明，CO作為繼NO的第二代氣體信號分子參與機體的擴張血管、抗增殖、抗凋亡和抗炎作用的研究是業內較為關注的方向，特別是CO在慢性炎性腸病、膿毒癥、急性胰腺炎等炎性疾病治療中的應用。

許多研究表明，CO是一種抗炎物質，由血紅素加氧酶(HO)催化生成并與其共同作用于多種免疫細胞參與炎性反應。HO，存在于生物體內的一類特殊的酶體系，能夠使血紅素分解生成膽綠素、游離的鐵離子和CO,該套體系作為內源性CO的生成途徑被人們通過大量的實驗研究所驗證。HO主要分為HO-1、HO-2、HO-3三種亞型，HO-1大部分存在于肝臟、脾臟、骨髓細胞內，為血紅素分解反應的主要限速酶，當收到外界刺激時，其表達數量明顯增加，形成了一種細胞保護機制。Sato等[9]的研究認為，當機體發生炎性反應時，HO-1受到刺激而瞬間大量表達，加快了血紅素的分解，大量的內源性CO生成，與HO-1共同提高了抗炎因子的表達[10-11]，從而起到了抗炎的作用。

Piantadosi等[11]認為，在膿毒血癥中增加CO與HO-1的表達能夠抑制炎性反應，在小鼠肝臟實驗中也發現，線粒體生物合成的激活與IL-10和IL-1α的表達增加可能是這個現象潛在的機制。Chung等[12]認為，CO可通過抑制蛋白激酶R樣內質網激酶(PERK)的C反應蛋白通道活性來減輕內質網壓力；這兩項研究包含了急性胰腺炎發病的關鍵點，所以同樣闡述了CO在急性胰腺炎中也扮演著一定的角色。近年來大量研究證實，在急性胰腺炎中，CO對其病情的緩解也起著顯著地作用，有研究表明CO能夠顯著的減輕胰腺組織的水腫、炎性細胞的浸潤和腺泡細胞的壞死；急性胰腺炎時存在一種能夠轉導氧化應激和炎性信號通路的酶：有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)，炎性因子如TNF-α、與IL-1β的釋放同樣需要MAPK通路，CO通過與MAPK的靶向結合，抑制了此通路，減少炎性因子TNF-α、與IL-1β的釋放[13]；同時CO與MAPK的結合還顯著地提高了抗炎因子IL-10的表達，通過抑制NF-κB通路的激活，從而控制炎性反應，減輕胰腺炎的病變，提高了生存率；與此同時，肺組織細胞因子誘導中性粒細胞趨化因子及細胞間黏附分子1(ICAM-1)的mRNA的表達也由CO控制而下調，顯著地減輕了肺組織中性粒細胞的浸潤，進而對重癥急性胰腺炎的肺損傷起到了保護作用。

3 一氧化碳釋放分子(CORMs)與急性胰腺炎

就目前的研究趨勢來看，對于CO的生物學作用的研究還是廣受關注的，但在研究CO的病理生理功能時遇到了一些困難，在實驗中內源性的CO量難以調控，直接應用CO氣體會導致機體氧氣運輸與傳送障礙，同時也很難控制量效關系。研究顯示，外源性給予CO能夠模擬內源性CO在體內產生的病理生理過程，Motterlini等[14]發現一種能夠釋放CO的過渡金屬羰基化合物——CORMs，可通過溶解后不經機體代謝而直接作用于靶點組織釋放CO發揮生理作用，而且對于CO的精確用量也較容易控制，在一定的生理劑量范圍內不增加碳氧血紅蛋白(HbCO)的濃度，這種CO供體的研制使得對CO生物學作用的深入研究變為可能，發展至今CORMs可分為五代，分別是CORM-1、CORM-2、CORM-3、CORM-F、CORM-A1極其衍生物[15]。

許多研究表明，CORMs具有抗炎作用，不僅僅因為其提供的CO參與的炎性反應，其本身如CORM-2及CORM-3同樣可通過增強內源性的HO的活性和HO-1的表達抑制LPS介導的小鼠巨細胞炎性反應。特別是CORM-2，其分子式為[Ru(CO)3Cl2]2，即以Ru為金屬中心的羰基化合物，易溶解于有機溶劑中，在機體內溶解釋放CO[16]，可抑制促炎性細胞因子IL-1β誘導所產生的TNF-α，同時增強IL-1受體拮抗劑的產生，能夠調節骨關節炎軟骨細胞炎性反應[15]；在燒傷小鼠的體內實驗中發現CORM-2可減輕腎組織白細胞的浸潤，增強HO-1的表達，抑制核因子(NF)-κB的激活和ICAM-1的表達，從而控制嚴重創傷后的全身炎癥反應[17]。鑒于CORM-2對多種炎性因子的關鍵性作用，Sun等[18]通過應用牛黃膽酸鈉誘導的大鼠胰腺炎模型來實驗性的驗證了CORM-2在急性胰炎癥腺炎中的抗炎作用，從其實驗結果得知CORM-2在急性胰腺炎中降低了過氧化物酶(MPO)及NF-κB的激活，抑制了TNF-α與IL-1β的mRNA的表達，激活并促進了抗炎因子IL-10的表達，從而影響了急性胰腺炎的炎性反應的進程[19]。MPO的活性降低還代表了中性粒細胞在炎癥組織中的聚集數量減少，實驗組相比對照組肺組中的MPO活性降低也就說明了CORM-2在重癥急性胰腺炎早期的肺損傷中也起到了一定的作用[20]。綜合各項結果表明CORM不僅促進內源性CO的生成而且對各種炎性因子也有著調節作用，顯著減輕了急性胰腺炎的嚴重程度。

4 小 結

在近幾十年內，CORMs的發現與研究取得了不錯的成果，CORMs作為一種便捷提供外源性CO的供體，為CO的生物學作用的深入研究提供了良好的條件，促進了CO研究領域的發展進步。綜合本文對急性胰腺炎的治療研究進展的整合，一氧化碳釋放分子在治療急性胰腺炎的研究中仍屬于一個較新的領域，目前對其的研究也處于發展階段，對CORMs的多種抗炎機制仍不明確，但就研究結果來講，CORMs的作用卻是毋庸置疑的，所以一氧化碳釋放分子對于急性胰腺炎的治療研究是必要且重要的，不久的將來，CORMs有可能會成治療急性胰腺炎的一種嶄新的方案。

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10.3969/j.issn.1672-9455.2015.19.064

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