腎臟移植患者中厄他培南和他克莫司的藥物相互作用研究

朱春麗，吳家清，李 琴，劉 東，周結(jié)學(xué)，蒙善東，申 升，鄭克立

(廣東省第二人民醫(yī)院器官移植科，廣州 510317)

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·論 著·

腎臟移植患者中厄他培南和他克莫司的藥物相互作用研究

朱春麗，吳家清△，李 琴，劉 東，周結(jié)學(xué)，蒙善東，申 升，鄭克立

(廣東省第二人民醫(yī)院器官移植科，廣州 510317)

目的 觀察廣東地區(qū)腎臟移植患者同時(shí)服用他克莫司(FK-506)與厄他培南后兩種藥物的相互作用。方法 回顧性評(píng)價(jià)2013年12例腎臟移植患者的情況，利用全自動(dòng)免疫化學(xué)發(fā)光儀分析患者在服用厄他培南前后他克莫司的血藥濃度。結(jié)果 首次服用厄他培南3 d后，他克莫司的血藥濃度由(7.5±0.34)ng/mL升高到(13.8±0.25)ng/mL(P<0.05)，利用藥物相互作用可能性量表(DIPS)得出的分?jǐn)?shù)可知，厄他培南與他克莫司在患者體內(nèi)可能存在某種機(jī)制相互作用。結(jié)論 腎臟移植患者同時(shí)使用他克莫司和厄他培南時(shí)應(yīng)及時(shí)調(diào)整他克莫司的劑量，防止藥物中毒。

腎移植； 厄他培南； 他克莫司

他克莫司(FK-506)是藤澤公司從放線菌屬筑波鏈真霉n09993提取的一種代謝產(chǎn)物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)屬23元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑,由于其強(qiáng)大的免疫抑制作用，現(xiàn)已廣泛用于腎臟、肝臟等器官移植[1]。厄他培南是1-甲基碳青霉烯類藥物，對(duì)大范圍的革蘭陽性菌、革蘭陰性菌以及厭氧菌均有抗菌作用，尤其是腸桿菌科[2]。腎臟移植患者發(fā)生尿路感染(UTIs)的風(fēng)險(xiǎn)極大，因此移植后亦廣泛使用厄他培南治療預(yù)防UTIs。對(duì)于厄他培南與他克莫司之間是否存在藥物相互作用并沒有經(jīng)過驗(yàn)證達(dá)成共識(shí)，本項(xiàng)研究旨在觀察廣東地區(qū)腎臟移植患者同時(shí)服用他克莫司與厄他培南后兩種藥物的相互作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2013年期間收治的腎臟移植患者12例納入研究，納入標(biāo)準(zhǔn)：首次服用厄他培南時(shí)，他克莫司劑量已維持在穩(wěn)定的血藥濃度，以及服用厄他培南期間，腎臟及肝臟功能穩(wěn)定。

1.2 方法 按醫(yī)生處方連續(xù)服用厄他培南48 h后，利用全自動(dòng)免疫化學(xué)發(fā)光儀SRi1000(美國(guó)，雅培)檢測(cè)他克莫司的血藥濃度;使用了藥物相互作用可能性量表(DIPS)客觀評(píng)價(jià)他克莫司與厄他培南兩種藥物之間的相互作用。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析，經(jīng)Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)后，使用檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析厄他培南服用前后他克莫司的濃度變化及劑量變化。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 厄他培南服用前后他克莫司在患者體內(nèi)日常劑量與血藥濃度的比較 開始服用厄他培南后，患者體內(nèi)他克莫司的血藥濃度顯著上升，首次服用厄他培南3 d后，他克莫司血藥濃度由(7.5±0.3)ng/mL升高到(13.8±0.2)ng/mL；在服用厄他培南前，為達(dá)到理想治療濃度而使用的他克莫司平均劑量為(0.081±0.030)mg/kg，而在服用厄他培南后，他克莫司平均劑量減少到(0.042±0.020)mg/kg，厄他培南使用前后他克莫司血藥濃度、劑量差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 DIPS分析結(jié)果 12例患者DIPS分析總分為5～6分，說明藥物相互作用是顯著的，見表1。

表1 DIPS分析

3 討 論

他克莫司體內(nèi)代謝通過Cyp3A4與Cyp3A5同工酶在肝臟進(jìn)行，腸道吸收后，他克莫司首先進(jìn)入血液中，99%的他克莫司與血清中的清蛋白和酸性糖蛋白結(jié)合，通過Cyp3A4與Cyp3A5同工酶和P-糖蛋白將藥物代謝分解或者外排進(jìn)入腸腔，減少胞內(nèi)藥物濃度。Bhaloo等[6]報(bào)道，利福平通過抑制肝臟細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)，使得他克莫司濃度上升，到達(dá)毒性水平。Clark等[7]報(bào)道，在合成類固醇替勃龍通過細(xì)胞色素P450和其同工酶Cyp3A4與Cyp2C9的抑制作用后，他克莫司濃度上升。因此，肝臟Cyp3A4(少數(shù)情況是Cyp3A5)同工酶起到對(duì)他克莫司廣泛代謝藥物的作用。厄他培南作為廣譜抗生素，表現(xiàn)出了對(duì)需氧菌與厭氧菌的影響。厄他培南與蛋白質(zhì)結(jié)合，尤其是清蛋白(85%～95%)結(jié)合比率與厄他培南在血漿濃度相關(guān)。當(dāng)厄他培南濃度小于100 mg/L時(shí)，其血漿蛋白結(jié)合率為95%；當(dāng)濃度為300 mg/L時(shí)，為85%。在靜脈注射1 g后，濃度在2～3 h達(dá)到頂峰[8-9]。厄他培南的血漿消除半衰期為4 h，靜脈注射后，約有40%的藥物以原形通過尿道排出。厄他培南的排泄量約為注射劑量的10%。厄他培南不是P-糖蛋白或細(xì)胞色素同工酶的酶作用物，也不是它們的抑制劑[10-11]。因此，從藥物代謝途徑看，厄他培南沒有通過cyp450和其同工酶Cyp3A4與Cyp2C9對(duì)他克莫司代謝影響。

本研究對(duì)12例因需要治療UT IS而注射厄他培南的患者通過日常測(cè)量調(diào)整了他克莫司的濃度，使他克莫司的劑量減少到可以達(dá)到預(yù)計(jì)治療濃度。這些結(jié)果是顯著的，但是不能以此定性認(rèn)為是由于厄他培南對(duì)他克莫司的作用機(jī)制使得他克莫司濃度增加。通過DIPS分析可以看出，藥物相互作用是顯著的,不良藥物反應(yīng)的因果關(guān)系量表與DIPS用于評(píng)價(jià)患者體內(nèi)他克莫司濃度與服用厄他培南的變化相關(guān)性，以及他克莫司與厄他培南相互作用的可能性。這一量表使用了一系列是/否問題進(jìn)行評(píng)分，以評(píng)估發(fā)生藥物相互作用的可能性：極可能(>8分)，可能(5～8分)，稍有可能(2～4分)，可疑(<2分)。由利用DIPS得出的分?jǐn)?shù)為5～6可知，厄他培南與他克莫司在患者體內(nèi)存在某種機(jī)制相互作用影響。

總的來說，在該項(xiàng)研究中，觀察到使用厄他培南時(shí)對(duì)他克莫司濃度的影響是顯著的，血藥濃度由(7.5±0.34)ng/mL升高到(13.8±0.25)ng/mL(P<0.05)；在使用厄他培南前，為達(dá)到理想治療濃度而使用的他克莫司平均劑量為(0.081±0.03)mg/kg，而在服用厄他培南后，其值減少到(0.042±0.02)mg/kg(P=0.003)，因此懷疑可能由于厄他培南引發(fā)的他克莫司代謝的抑制作用，降低了為達(dá)到理想治療濃度所需的藥物劑量，所以建議在接受他克莫司治療時(shí)對(duì)服用厄他培南的患者，應(yīng)密切監(jiān)視他克莫司的藥物濃度，預(yù)防他克莫司藥物中毒。

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Interaction influence of two drugs after simultaneously taking tacrolimus and ertapenem in renal transplant patients

ZHUChun-li，WUJia-qing△,LIQin,LIUDong,ZHOUJie-xue,MENGShan-dong,SHENSheng,ZHENGKe-li,

(DepartmentofOrganTransplantation,GuangdongProvincialSecondPeople′sHospital,Guangzhou,Guangdong510317,China)

Objective To observe the interaction of tacrolimus(FK-506) and ertapenem after simultaneously taking in renal transplant recipients of Guangdong region.Methods Twelve renal transplant recipients in our hospital during 2013 were retrospectively evaluated.The blood drug concentrations of tacrolimus and ertapenem were detected by using the automatic chemoluminescence immunoassay.Results The blood concentration of tacrolimus on 3 d after taking was increased from(7.5±0.34)ng/mL to(13.8±0.25)ng/mL(P<0.05).The fraction derived from the drug interaction potential scale indicated that certain mechanism of interaction action and influence of ertapenem and tacrolimus existed in the patient′s body.Conclusion In simultaneously using tacrolimus(FK-506) and ertapenem for kidney transplant patients,the tacrolimus dose should be timely adjusted for preventing the drug poisoning.

renal transplant； tacrolimus； ertapenem

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朱春麗，女，本科，主管技師，主要從事臨床免疫學(xué)研究。

△通訊作者，E-mail:julivictor@163.com。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.19.031

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1672-9455(2015)19-2890-02

2015-03-25

2015-07-10)