小劑量替吉奧聯(lián)合三維適形放療治療老年食管癌的研究

盧文菁，趙 波，張金梅

(1. 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院，湖北 武漢 430030；2. 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院海陽分院，山東 海陽 265100)

臨床研究

小劑量替吉奧聯(lián)合三維適形放療治療老年食管癌的研究

盧文菁1，趙 波2，張金梅2

(1. 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院，湖北 武漢 430030；2. 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院海陽分院，山東 海陽 265100)

目的 觀察小劑量替吉奧聯(lián)合三維適形放療治療老年食管癌的療效及不良反應(yīng)。方法 將64例無手術(shù)指征食管癌初治老年患者隨機(jī)分為2組，治療組32例給予替吉奧40 mg 2次/d口服，給藥4周，停藥2周，6周為1個(gè)周期，共化療2個(gè)周期，同時(shí)接受三維適形放療60～66 Gy。對照組32例僅給予單純?nèi)S適形放療。結(jié)果 治療組有效率為91%，對照組為62%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組胃腸道反應(yīng)及血液學(xué)毒性較對照組明顯(P均<0.05)，但放射性食管炎及放射性肺炎發(fā)生率2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 小劑量替吉奧聯(lián)合三維適形放療治療老年食管癌療效確切，安全性好，該方案可考慮作為老年食管癌的治療方案。

替吉奧；食管癌；三維適形放療；老年人

食管癌是常見的一種消化道惡性腫瘤，侵襲性強(qiáng)，發(fā)病年齡多在40歲以上，其中20%以上為老年患者，而臨床上老年食管癌患者一直是臨床治療的難點(diǎn)[1]。由于食管癌早期癥狀不典型，導(dǎo)致食管癌確診時(shí)80%的患者已無手術(shù)切除指征。雖然以FP方案(5-氟尿嘧啶+順鉑)為基礎(chǔ)的同步放化療可取得較好的臨床療效，成為目前臨床標(biāo)準(zhǔn)的治療方式，但是由于同期放化療不良反應(yīng)增加[2]，老年人耐受性差，常常導(dǎo)致治療中斷[3]。因此老年食管癌患者需要療效好而毒副反應(yīng)低的化療藥物聯(lián)合放療。替吉奧為新一代口服氟尿嘧啶類藥物，治療消化道腫瘤療效好而不良反應(yīng)較輕，并且有放療增敏作用。為探索小劑量替吉奧聯(lián)合三維適形放療治療老年食管癌的療效，筆者進(jìn)行了隨機(jī)對照研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇2011年3月—2013年10月華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院、青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院海陽分院檢查收治的64例經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診為食管鱗癌患者，臨床檢查無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，均為初次治療，既往未行放化療，ECOG評分0～2分，血常規(guī)、肝腎功能、心電圖基本正常，按照實(shí)體瘤RECIST標(biāo)準(zhǔn)至少有1個(gè)影像學(xué)可評價(jià)的靶病灶。所有患者無嚴(yán)重的并發(fā)感染，預(yù)期生存期≥6個(gè)月。患者均簽署知情同意書。將患者隨機(jī)分為2組：治療組32例，男20例，女12例；年齡65～76歲。對照組32例，男19例，女13例；年齡62～78歲。2組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2治療方法 2組均予三維適形放療。患者取仰臥位，用熱塑網(wǎng)狀體和放療模擬定位床架模固定患者，螺旋 CT增強(qiáng)掃描，整個(gè)縱隔5 mm層厚連續(xù)掃描。參照食管鋇餐X射線片，勾畫大體腫瘤體積(GTV)、臨床靶體積(CTV)、計(jì)劃靶體積(PTV)及危及器官(OAR)。GTV包括CT掃描可見食管病變及縱隔腫大淋巴結(jié)；CTV為GTV上段外放3.0 cm，下段外放4.0 cm，前后左右擴(kuò)0.8 cm；PTV為CTV周圍擴(kuò)0.5 cm。應(yīng)用直線加速器，6MV射線三維適形放療。設(shè)計(jì)4～6個(gè)共面或非共面適形野，計(jì)劃以95%的劑量曲線包括全部PTV。劑量保護(hù)脊髓、雙側(cè)肺葉，計(jì)劃肺V20≤28%，脊髓受照劑量小于40 Gy，心臟V40≤40%。每次2.0 Gy，總劑量60～66 Gy/30～33次。治療組在放療第1天開始口服替吉奧膠囊(商品名：維康達(dá)，山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司生產(chǎn))40 mg，2次/d，28 d為1個(gè)周期，休息2周后繼續(xù)口服，共進(jìn)行2個(gè)周期化療。治療期間每周查血常規(guī)1次，口服替吉奧1個(gè)周期后復(fù)查肝腎功能，注意觀察毒副反應(yīng)。患者化療前均加用5-HT3受體阻滯劑預(yù)防嘔吐。

1.3觀察指標(biāo) ①2組均在放療結(jié)束后按照RECIST實(shí)體瘤客觀指標(biāo)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評定療效。完全緩解(CR)：全部腫瘤消失，并維持4周；部分緩解(PR)：腫瘤最長徑之和縮小≥30%，并維持4周；進(jìn)展(PD)：腫瘤最長徑之和增加≥20%或出現(xiàn)新的病灶，穩(wěn)定(SD)：介于PR及PD之間。以CR+PR計(jì)算有效率，以CR+ PR+SD計(jì)算疾病控制率。②不良反應(yīng)：參照WHO抗癌藥物毒副反應(yīng)的分級標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)2組髓抑制和胃腸道反應(yīng)發(fā)生率，分為0～Ⅳ級。按RTOG急性放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)2組放射性食管炎和放射性氣管炎反應(yīng)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以例(%)或例表示，采用2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1近期療效 治療組近期有效率及疾病控制率均高于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組近期療效比較 例(%)

2.2不良反應(yīng) 2組的不良反應(yīng)多為Ⅰ～Ⅱ級。治療組骨髓抑制的發(fā)生率為81%(26/32)，明顯高于對照組的62%(20/32)(P<0.05)，但是經(jīng)對癥治療后均可緩解，未出現(xiàn)Ⅳ級不良反應(yīng)，無治療相關(guān)性死亡。治療組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率69%(22/32)，對照組發(fā)生率為50%(16/32)，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但經(jīng)5-HT3受體拮抗劑等處理后很快緩解。見表2。

表2 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例

3 討 論

我國是食管癌高發(fā)的國家，全球每年食管癌新發(fā)病例約30多萬， 其中我國占一半以上[4]。雖經(jīng)多學(xué)科綜合治療，但由于其病理高度惡性，病死率居高不下。手術(shù)治療是食管癌公認(rèn)的根治手段。但老年食管癌患者由于發(fā)病年齡大，基礎(chǔ)疾病多，確診時(shí)往往由于各種原因無法手術(shù)，因此放療成為老年食管癌的主要治療手段。由于食管癌常呈偏心性生長及常規(guī)放療的局限性，導(dǎo)致常規(guī)放療臨床效果不理想。而三維適形放療則是以 GTV幾何中心為射野中心，同時(shí)以 PTV 給定處方劑量，避免了漏照的發(fā)生，該技術(shù)可以使腫瘤靶區(qū)得到較高的處方劑量及合理的劑量分布，同時(shí)有效保護(hù)周圍的脊髓、肺等重要器官[5]，從而提高腫瘤局部控制率。

臨床研究證實(shí)三維適形放療的近期有效率以及1，3年生存率方面明顯高于常規(guī)放療[6-7]。Bedford等[8]認(rèn)為三維適形放療技術(shù)能使食管腫瘤局部控制率(TCP)提高15%～25%。但是三維適形放療提高了局部控制率，單純放療的5年生存率無顯著提高，其主要失敗原因?yàn)榫植课茨芸刂苹驈?fù)發(fā)。

替吉奧膠囊作為新型氟尿嘧啶類口服藥物，是由替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDPH)和奧替拉西鉀(OXO)組成的復(fù)方制劑[9]。其中FT可在肝藥酶P450作用下轉(zhuǎn)變?yōu)?-Fu，通過磷酸化起到抗腫瘤作用[10]，但其毒性僅為5-Fu的1/7～1/4，化療指數(shù)為5-Fu的2倍，較持續(xù)靜脈給藥5-Fu更為安全低毒。吉美嘧啶是二氫嘧啶脫氫酶抑制劑，可抑制5-Fu在肝臟的分解代謝，有利于延長5-Fu的作用時(shí)間，提高5-Fu的有效濃度，增強(qiáng)抗腫瘤效果；另一方面可以減少毒性產(chǎn)物F-β-Ala的合成，降低不良反應(yīng)發(fā)生率[11]。奧替拉西鉀經(jīng)口服吸收后可在胃腸道內(nèi)選擇地作用于乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(OPRT)，可抑制5-Fu在胃腸道的磷酸化，減輕口服給藥時(shí)所引起的胃腸道不良反應(yīng)，同時(shí)又不影響其抗腫瘤活性[12]。此外，該藥還具有口服安全方便的特點(diǎn)。國外學(xué)者報(bào)道替吉奧+順鉑化療聯(lián)合放射治療中晚期食管癌獲得了較好的近期療效及局部控制率[13-14]。FLAG研究也發(fā)現(xiàn)替吉奧聯(lián)合順鉑治療食管癌與5-氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑治療方案的總生存期相近(8.6個(gè)月 vs 7.9個(gè)月)，但替吉奧聯(lián)合順鉑方案的患者耐受性較好[15]。Takagi[16]報(bào)道替吉奧中的生化調(diào)節(jié)劑吉美嘧啶可以通過阻止同源重組起到放療增敏作用。以此為依據(jù)，筆者曾應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量的替吉奧聯(lián)合三維適形放療治療部分老年食管癌患者，但還是出現(xiàn)部分患者因不能耐受同期放化療的不良反應(yīng)，造成治療中斷甚至終止。最終筆者選擇了小劑量替吉奧聯(lián)合三維適形放療治療老年食管癌患者。

本研究結(jié)果顯示，放療結(jié)束后治療組有效率及疾病控制率均高于對照組，表明對于老年患者，小劑量替吉奧聯(lián)合三維適形放療可以達(dá)到類似聯(lián)合放化療的療效。在不良反應(yīng)方面，治療組骨髓抑制發(fā)生率及胃腸道反應(yīng)發(fā)生率均較對照組高，但經(jīng)處理后，患者很快緩解。2組主要不良反應(yīng)集中為放射性食管炎，這與老年患者消化、吸收功能較差，且因食管癌造成營養(yǎng)不良，影響了黏膜的修復(fù)相關(guān)。在本研究中雖然治療組放射性食管炎的發(fā)生率及嚴(yán)重程度都高于對照組，但2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。放射性肺炎發(fā)生率2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，小劑量替吉奧化療聯(lián)合三維適形放療治療老年食管癌有效率高，不良反應(yīng)可耐受，值得推廣。

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趙波，E-mail:haiyangdc@163.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.03.011

R735.1

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1008-8849(2015)03-0260-03