黃芪桂枝五物湯手足浴聯合鈣鎂合劑防治奧沙利鉑神經毒性的臨床觀察

王 強

(江蘇省泰州市姜堰中醫院/南京中醫藥大學附屬姜堰醫院，江蘇 泰州 225500)

黃芪桂枝五物湯手足浴聯合鈣鎂合劑防治奧沙利鉑神經毒性的臨床觀察

王 強

(江蘇省泰州市姜堰中醫院/南京中醫藥大學附屬姜堰醫院，江蘇 泰州 225500)

目的 觀察黃芪桂枝五物湯和鈣鎂合劑預防奧沙利鉑所致神經毒性的療效，兩者聯合應用有無協同作用，為中西醫結合方法防治化療所致周圍神經毒性提供臨床依據。方法 120例接受mFOLFOX6方案化療的結直腸癌患者隨機分為4組：對照組(單純化療)，治療組1(化療聯合鈣鎂合劑)，治療組2(化療+黃芪桂枝五物湯)，治療組3(化療+黃芪桂枝五物湯+鈣鎂合劑)，每組30例。觀察并分析各組治療前后奧沙利鉑神經毒性的發生率及嚴重程度。結果 與對照組比較，8周期化療結束后，治療組1在神經毒性總發生率及各等級發生率與對照組比較均無統計學意義；治療組2雖然在神經毒性總發生率上與對照組比較差異無統計學意義，但是亞組分析顯示Ⅰ級神經毒性發生率明顯高于對照組，Ⅱ級神經毒性發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義；治療組3無論在神經毒性總發生率還是亞組分析，與對照組比較差異均有統計學意義。結論 化療同期使用鈣鎂合劑或黃芪桂枝五物湯手足浴不能減少神經毒性的發生率，但中藥手足浴可明顯減輕神經毒性發生的嚴重程度，鈣鎂合劑聯合手足浴可明顯減少神經毒性的發生率并減輕其嚴重程度。

黃芪桂枝五物湯；奧沙利鉑；鈣鎂合劑；神經毒性

含奧沙利鉑的mFOLFOX6化療方案是結直腸癌術后輔助化療和復發轉移性結直腸癌的一線化療方案，臨床應用廣泛，但奧沙利鉑所致的劑量限制性神經毒性是限制其臨床長期應用的主要因素。關于鈣鎂合劑可以預防奧沙利鉑所致周圍神經毒性臨床研究報道結果不一，目前西醫還沒有有效地方法來防治奧沙利鉑神經毒性。本研究充分發揮祖國醫學中藥外治的優勢，化療同期配合去痹良方黃芪桂枝五物湯手足浴，分別探討黃芪桂枝五物湯及鈣鎂合劑預防奧沙利鉑所致的神經毒性療效，以及兩者聯合應用有無協同作用，為中西醫結合方法防治化療藥物奧沙利鉑所致周圍神經毒性提供臨床依據。

1 臨床資料

1.1入組標準 ①經病理學確診的結直腸癌根治術后患者；②無化療禁忌；③年齡20～75歲；④ECOG評分≤2分；⑤預計生存期>3個月。

1.2排除標準 ①不符合上述納入標準者；②對本化療方案藥物過敏者；③原發或繼發神經系統疾病者；④電解質紊亂如高鎂和/或高鈣血癥者；⑤可能引起末梢感覺異常的重度糖尿病者；⑥存在手足皮膚病變者；⑦不愿接受該治療,依從性差者。

1.3一般資料 120例符合入組標準的結直腸癌患者采用隨機數字表法分為4組：對照組(化療組)30例，男14例，女16例;平均年齡51.5歲。治療組1(鈣鎂合劑組)30例，男15例，女15例；平均年齡53.2歲。治療組2(黃芪桂枝五物湯手足浴組)30例，男14例，女16例；平均年齡50.5歲；治療組3(鈣鎂合劑聯合聯合黃芪桂枝五物湯手足浴)30例，男16例，女14例；平均年齡52.3歲。各組性別、年齡比較差異無統計學意義(P均>0.05)。

1.4治療方法 ①所有患者均接受mFOLFOX6方案化療(奧沙利鉑85mg/m2靜脈滴注2h,第1天；亞葉酸鈣400m/m2靜脈滴注2h,第1天；5-Fu400mg/m2靜脈推注,第1天，然后2 000mg/m2，靜脈滴注46h，每2周重復1次)，共8個周期；②治療組1和治療組3分別于奧沙利鉑前后靜滴鈣鎂合劑各1次(10%葡萄糖酸鈣10mL和25%硫酸鎂4mL加入5%葡萄糖或生理鹽水100mL)；③治療組2及治療組3化療同期予黃芪桂枝五物湯手足浴(黃芪45g、白芍15g、桂枝45g、生姜20g、大棗10g、雞血藤45g、桃仁10g、紅花10g、丹參10g、附子10g)，每劑藥濃煎成200mL，使用時用溫水溶解后稀釋至1 000mL。化療第1天開始，使用恒溫足浴盆，水溫35～40 ℃，先泡雙手，后泡雙足，每次30min，每天1次；④所有患者均行PICC置管,在輸入奧沙利鉑期間及24～48h內避免接觸冷刺激物，以免誘發加重毒性癥狀。

1.5觀察指標 神經毒性評價標準采用奧沙利鉑專用感覺神經毒性分級標準評定[1]。0級為無感覺異常或感覺遲鈍，1級為感覺異常或感覺遲鈍(遇冷引起)，1周內可完全恢復；2級為感覺異常或感覺遲鈍，21d內可完全恢復；3級為感覺異常或感覺遲鈍，21d內不能完全消退；4級為感覺異常或感覺遲鈍，伴有功能障礙。

1.6統計學方法 采用SPSS17.0軟件包進行分析，計數資料采用卡方檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

與對照組比較，治療組1和治療組2奧沙利鉑周圍神經毒性的總發生率差異無統計學意義(P均>0.05)；治療組3周圍神經毒性的總發生率差異有統計學意義(P<0.05)。與對照組比較，治療組1的各等級神經毒性發生率差異無統計學意義(P均>0.05)；與對照組比較，治療組2的各等級神經毒性發生率差異有統計學意義(P均<0.05)；與治療組1比較，治療組2的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級神經毒性發生率差異有統計學意義(P均<0.05)；與對照組、治療組1和治療組2比較，治療組3的各等級神經毒性發生率差異有統計學意義(P均<0.05)。見表1。

表1 各組患者神經毒性比較 例

3 討 論

奧沙利鉑是繼順鉑、卡鉑之后的第3代鉑類抗腫瘤藥物，與順鉑和卡鉑無交叉耐藥，與5-Fu具有協同作用，對于消化道腫瘤療效確切，耳、腎、消化道毒性低，但是其獨特的神經毒性是限制其提高劑量的主要因素。歐洲Ⅲ期臨床報道奧沙利鉑聯合5-Fu/CF的神經毒性的發生率高達68%，國內文獻報道發生率高達90.5%[2]，毒性劑量呈累積性，累積劑量200mg/m2時容易發生，劑量900mg/m2時，12%患者發生Ⅲ級以上神經毒性[3]。因此如何預防和減輕奧沙利鉑的神經毒性已經引起廣大臨床醫生的極大關注。

奧沙利鉑引起的劑量限制性毒性主要表現為外周神經病變，根據臨床癥狀可以分為2類，①急性神經毒性：通常幾小時或幾日內自發緩解，持續時間一般不超過7d。主要表現為四肢外周神經感覺障礙和麻木，遇冷后加重是其特征性表現。急性周圍神經毒性發生率很高，使用奧沙利鉑化療6 個周期以上，發生率達80%～95%[4]。②慢性神經毒性：多周期化療后出現的慢性累積性神經毒性，表現為深淺感覺缺失，感覺性共濟失調和功能減弱，發生率為68%～98%[3]。

奧沙利鉑引起的神經毒性發生機制目前尚不明確，主要有以下幾方面原因：①鉑本身蓄積造成。Holmes等[5]提出，鉑類藥物引起的神經毒性是由于鉑作用于外周神經系統損傷脊髓背根中心神經元、神經根、外周神經。②奧沙利鉑的代謝產物草酸鹽引起離子通道功能的失調[6]。研究認為奧沙利鉑的神經毒性癥狀源于對細胞膜上離子通道的特殊作用。研究發現奧沙利鉑可導致一種混合動作電位幅度和時長的增加，延長外周神經的不應期，影響電壓控鈉離子通道。進一步研究表明這種鈉離子通道的變化是由于奧沙利鉑在體內的代謝產物草酸鹽引起。草酸鹽還可通過影響鈣離子的途徑改變鈉離子通道。③神經生長因子(NGF)表達下調[7]。④神經細胞凋亡[8]。

目前防治奧沙利鉑神經毒性研究較多的是鈣鎂合劑，依據如下：Ca2+能改變電壓依賴性鈉離子通道的特性，增加細胞內鈣離子的濃度，影響細胞膜的超極化，促進鈉離子通道的關閉效果；Mg2+能從多方面影響生物膜，具有強力的膜穩定性，也是質膜上Na+,K+-ATP酶的活性劑，有利于鈉泵的運轉，與神經沖動傳導有關的膽堿酯酶、膽堿乙酰化酶也離不開鎂的存在，鎂在神經沖動的傳遞和神經肌肉應激的維持方面有重要作用[9]。但有學者的研究認為鈣鎂合劑對奧沙利鉑引起的神經毒性無明顯的預防作用[4]。

中醫將化療藥物所致的周圍神經病變歸于痹癥。黃芪桂枝五物湯出于《金匱要略》，是治療血痹證的經典方劑。方中黃芪為君，甘溫益氣，補在表之衛氣；桂枝散風寒而溫經通痹，益氣溫陽，和血通經，芍藥養血合營而通血痹，與桂枝合用，調營衛而和表里，兩藥為臣藥；生姜辛溫，疏風散寒，以助桂枝之力,大棗甘溫，養血益氣，以資黃芪、芍藥之功,兩者共為佐使。五味藥配伍精當，共奏益氣溫經、和血通痹之效。加雞血藤行血補血、舒筋活絡。桃仁、紅花活血、祛瘀、止痛。霍介格等[10]證明黃芪桂枝五物湯可改善化療致大鼠周圍神經毒性，其機制可能是通過下調大鼠L4—6脊髓中NR2B的表達以及上調DRG中pNF-H蛋白水平來介導。胡廣根等[11]報道黃芪桂枝五物湯能益氣補虛、溫陽通絡, 與奧沙利鉑同時使用，對比口服甲鈷胺片及維生素，在感覺神經毒性發生率方面有顯著性差異。

現代藥理研究表明：黃芪具有抗氧化自由基、增強機體免疫力、保護血管內皮細胞及改善微循環等多種作用。桂枝具有鎮痛、降糖、抗凝血、抑制血小板聚集、抗炎等作用。白芍具有鎮痛、降糖、抗缺氧、清除氧自由基等作用。生姜能降脂、鎮痛、抗炎、抗血小板聚集、抗氧化，抑制環氧合酶及血栓素。雞血藤有擴張血管、抑制血管通透性、改善微循環等作用。

中藥外用在我國有悠久的歷史，采用外治法可以避免口服藥在消化道的被分解破壞，具有局部藥物濃度高、不良反應小、起效快、療效好的特點，尤其對于不能口服中藥或不愿口服中藥的患者，外治法是一種不可或缺的選擇。本研究化療同期外用黃芪桂枝五物湯手足浴防治奧沙利鉑周圍神經毒性結果顯示：與對照組比較，治療組1(鈣鎂合劑組)在神經毒性總發生率及各等級發生率均無統計學意義，提示鈣鎂合劑并沒有減輕奧沙利鉑所致神經毒性；與對照組比較，治療組2雖然在神經毒性總發生率上差異無統計學意義，但是亞組分析顯示Ⅰ級神經毒性發生率明顯高于對照組，Ⅱ神經毒性發生率明顯低于對照組，提示黃芪桂枝五物湯能減輕奧沙利鉑神經毒性的嚴重程度；與對照組比較，治療組3無論在神經毒性總發生率還是亞組分析，差異均有統計學意義，是否鈣鎂合劑與黃芪桂枝五物湯聯合具有協調作用，其減輕神經毒性反應的具體機制尚需要進一步研究。由此可見：中藥外治奧沙利鉑所致周圍神經毒性具有簡單安全、費用低廉，無消化道反應，局部藥物濃度高，療效好的優點，尤其對于不能口服中藥或不愿口服中藥的患者，外治法是一種不可或缺的選擇。

黃芪桂枝五物湯手足浴治療聯合鈣鎂合劑這種中西醫結合方法有望成為治療化療藥物奧沙利鉑所致神經毒性的標準方法，但由于本研究為小樣本，還需要大樣本隨機對照研究進一步證實。

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江蘇省泰州市科技局資助項目(泰科2013-156號)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.03.037

R735.3

B

1008-8849(2015)03-0318-03

2014-02-09