腸道益生菌聯合奧曲肽預防肝硬化胃食管靜脈曲張初次出血的臨床研究

劉　巖，馮艷霞，王漢偉

(河北省磁縣醫院，河北 磁縣 056500)

腸道益生菌聯合奧曲肽預防肝硬化胃食管靜脈曲張初次出血的臨床研究

劉巖，馮艷霞，王漢偉

(河北省磁縣醫院，河北 磁縣 056500)

目的探討腸道益生菌聯合奧曲肽預防肝硬化伴胃食管靜脈曲張初次出血的效果。方法選擇肝硬化合并靜脈曲張患者136例，按抽簽法分為觀察組(n=68)和對照組(n=68)。對照組采用常規治療加用奧曲肽治療。觀察組在對照組基礎上聯用腸道益生菌治療，比較2組患者治療前后血內毒素(LPS)、內皮素(ET)、腫瘤壞死因子(TNF-α)及一氧化氮(NO)變化和隨訪12個月期間出血率及病死率。結果治療后觀察組患者血清LPS、ET、TNF-α、NO及血流動力學指標CO、CI、PVF、EVD均明顯低于對照組(P均<0.05)。觀察組隨訪12個月期間出血率明顯低于對照組(P<0.05)。結論聯合奧曲肽、腸道益生菌制劑較單一使用奧曲肽，能更有效地改善胃腸道菌群失調或移位，減少LPS的產生，從而改善門脈高壓及體循環紊亂狀態，最終實現預防或減少肝硬化伴靜脈曲張患者發生破裂出血的目的。

腸道益生菌制劑；奧曲肽；肝硬化；胃食管靜脈曲張出血

肝硬化門脈高壓常伴高動力循環，以外周血管阻力降低，心排血量、血容量和組織血灌注增加為主要表現。高動力循環的發生機制目前尚不明確，有研究報道，其發生可能與肝硬化患者門體分流和肝臟清除能力下降、細菌易位、內毒素血癥導致過多內源性血管擴張物質產生有關。腸源性內毒素血癥可誘發或加重門脈高壓，引起胃食管靜脈受損，最終導致胃食管靜脈曲張甚至破裂出血[1]。近年來，腸道益生菌用于慢性肝病治療取得了較好的效果，但有關其預防肝硬化胃食管靜脈曲張出血(gastro esophageal variceal bleeding,GVB)的報道較少。本研究采用腸道益生菌聯合奧曲肽治療肝硬化食管胃靜脈曲張患者，觀察患者血清相關細胞因子及血流動力學的改變，以探討兩者聯用在預防GVB的應用價值。現報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料收集2010年1月—2013年6月我院收治的肝硬化伴胃食管靜脈曲張患者136例，均符合《病毒性肝炎防治方案》中的診斷標準[2]，均經內鏡檢查確診胃食管靜脈曲張，無出血征象。排除標準：合并嚴重心腦、肺等臟器功能不全及肝癌的患者；非肝臟疾病引起的慢性腹瀉患者；最近半個月應用影響胃腸動力的藥物如乳果糖、抗生素等者。按抽簽法將所有患者分為觀察組和對照組。觀察組68例，其中男43例，女25例；年齡23～70(54.7±7.0)歲；Child-Pugh分級：A級15例，B級37例，C級16例；病毒性肝炎肝硬化46例，隱源性肝硬化10例，酒精性肝硬化12例。對照組68例，其中男41例，女27例； 年齡22～69(54.0±6.9)歲；Child-Pugh分級：A級13例，B級38例，C級17例；病毒性肝炎肝硬化44例，隱源性肝硬化9例，酒精性肝硬化15例。2組年齡、性別等情況比較差異無統計學意義(P均>0.05)，符合均衡性原則。

1.2治療方法所有患者均給予常規治療(保肝、降門脈高壓、輸血等)，同時給予奧曲肽治療，首劑量為100 μg，靜脈推注，之后25 μg/h持續靜滴，連續3～5 d。觀察組在對照組基礎上，加用腸道益生菌制劑治療，腸道益生菌(規格210 mg/粒，含活菌5×107CFU/g,上海信誼藥業有限公司生產)口服，2粒/次，3次/d，持續28 d。

1.3觀察指標比較2組治療前、治療14 d時患者血內毒素(lipopolysaccharide，LPS)、內皮素(endothelin，ET)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)及一氧化氮(NO)水平及患者心排血量(cardiac output,CO)、心臟指數(cardiac index，CI)、門靜脈血流量(portal vein flow,PVF)及食管曲張靜脈的變化(esophageal varices diversification,EVD)。血清LPS采用改良鱟試驗法測定。鱟試劑盒及LPS標準品為廈門鱟試劑實驗廠產品,采用723分光光度計(南京精密科學儀器有限公司產品)545 nm進行比色。血清ET采用放射免疫法測定，試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司。血清TNF-α、NO水平采用酶聯免疫吸附(ELISA法)法測定,試劑盒購均自青島瑞德生物有限公司，均嚴格按試劑盒說明書操作。CO、CI、PVF及 EVD采用彩色多普勒超聲診斷儀(西門子Versa Plus)測定，探頭頻率3.5～4.0 MHz。

1.4隨訪和終點記錄所有患者隨訪12個月，每3個月隨訪1次，隨訪內容包括臨床檢查及有無嘔血、黑便癥狀。

2　結　　果

2.12組治療前、治療14 d時血清LPS、ET、TNF-α、NO比較治療14 d時2組患者血清LPS、ET、TNF-α、NO水平均無明顯改善，且觀察組患者血清LPS、ET、TNF-α、NO水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1　2組治療前后血清LPS、ET、TNF-α、NO比較

注:①與對照組比較，P<0.05。

2.22組治療前、治療14 d時CO、CI、PVF、EVD比較治療14 d時，2組患者血清CO、CI、PVF、EVD均明顯改善；觀察組患者CO、CI、PVF、EVD均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2　2組治療前后CO、CI、PVF、EVD比較

注:①與對照組比較，P<0.05。

2.32組隨訪期間初次出血率隨訪期間對照組脫失2例，觀察組脫失1例。在12個月隨訪期間，對照組出血17例，發生率為26%(17/66)；死亡7例，其中5例與出血有關，1例死于肝腎綜合征，1例死于肝性腦病,病死率為11%(7/66)。觀察組出血8例，發生率為12%(8/67)；死亡6例，其中3例與出血有關；2例死于肝腎綜合征，1例死于肝性腦病,病死率為9%(6/67)。2組患者出血發生率比較差異有統計學意義(2=4.159，P=0.04)，病死率比較差異無統計學意義(2=0.103，P=0.75)。

3　討　　論

肝硬化患者由于門靜脈高壓引起體循環紊亂，致使腸道菌群失調或移位，由革蘭陰性菌細胞產生的LPS進入體循環內，引起腸源性LPS血癥，LPS血癥除直接損害肝細胞外，還可刺激單核巨噬系統釋放系列細胞因子，如ET、TNF-α及NO，這些因子參與了肝硬化靜脈曲張的病理過程[1]。ET主要作用于血管平滑肌細胞，屬于一種強收縮血管活性物質，對肝血管具有強烈收縮和增殖作用。據研究報道，ET可促進血管平滑肌細胞增殖，使血管內膜增生肥厚[3]。肝硬化門脈高壓所致的LPS血癥損害了內皮細胞結構與功能，引起ET水平的增加，血管收縮引起微循環障礙，進而導致血管缺血性損害，加速靜脈曲張的進展甚至破裂出血。TNF-α既可介導肝細胞壞死，也可引起門靜脈壓升高。NO是一種血管內皮細胞舒張因子，具有較強的擴張血管平滑肌的作用，其作為細胞傳導信使參與了生理機能的調節過程[4]。TNF-α通過激活一氧化氮合酶(iNOS)，誘導NO的合成與分泌，從而導致血NO水平的增高。

本研究結果顯示，觀察組與對照組患者于治療后，血清LPS、ET、TNF-α、NO水平較治療前均明顯降低，說明奧曲肽無論單用或聯合其他藥物均可有效改善肝硬化患者血LPS血癥及其產生的級聯反應狀態。近年來，許多研究表明，奧曲肽具有細胞保護、抑制炎癥反應作用[5]。另有實驗證實，奧曲肽可減少腹腔巨噬細胞產生TNF-α，且可抑制NO的生成[6]。郭帥等[7]研究指出,奧曲肽可增強肝脾內皮系統的活性，減少LPS釋放，從而減少體循環中的LPS水平。但本研究發現，奧曲肽聯合腸道益生菌制劑治療較單用奧曲肽能更明顯的降低患者血LPS、ET、TNF-α、NO水平，說明2種藥物聯合具有疊加作用。腸道益生菌主要包括雙歧桿菌、乳酸桿菌及糞腸球菌，三者均為腸道內主要益生菌，可通過與胃腸黏膜細胞受體結合后迅速增殖，競爭性黏附于胃腸黏膜上皮細胞，阻止致病菌的定植和入侵，從而降低腸道菌群失調或移位至體循環內，一定程度減輕了腸源性LPS血癥，降低血ET、TNF-α及NO等細胞因子含量[8]。

本研究結果還顯示，觀察組患者CO、CI、PVF、EVD改善明顯優于對照組，表明奧曲肽聯合腸道益生菌治療的患者因LPS血癥及其產生的細胞因子ET、TNF-α、NO改善程度好于單純使用奧曲肽治療的患者，因此極大降低了外周血管阻力、門脈高壓和內臟高動力循環，患者心功能及靜脈曲張程度也得以明顯改善，進而有效預防GVD的發生。研究中對2組患者進行12個月的跟蹤隨訪，結果顯示觀察組的出血率明顯降低，病死率差異雖然無明顯差異，但也一定程度降低了因出血致死的風險。

綜上所述，聯合奧曲肽、腸道益生菌較單一使用奧曲肽，能更有效地改善胃腸道菌群失調或移位，減少LPS的產生，降低LPS血癥引起的ET、TNF-α、NO水平，從而降低門脈高壓及體循環紊亂，最終實現預防或減少肝硬化伴靜脈曲張患者發生GVD之目的。

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10.3969/j.issn.1008-8849.2015.03.022

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1008-8849(2015)03-0286-03

2014-02-09