二甲雙胍聯(lián)合鹽酸小檗堿治療非酒精性脂肪肝的療效觀察

任玉蓮，張志敏

(湖北省十堰市太和醫(yī)院(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院)，湖北 十堰 442000)

二甲雙胍聯(lián)合鹽酸小檗堿治療非酒精性脂肪肝的療效觀察

任玉蓮，張志敏

(湖北省十堰市太和醫(yī)院(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院)，湖北 十堰 442000)

目的 觀察二甲雙胍與鹽酸小檗堿聯(lián)合治療非酒精性脂肪肝(NAFLD)的臨床效果。方法 將NAFLD患者114例隨機(jī)分為觀察組與對照組，2組均實(shí)施生活方式干預(yù)、飲食管理等，觀察組在此基礎(chǔ)上加用二甲雙胍與鹽酸小檗堿進(jìn)行聯(lián)合治療，對比觀察2組臨床療效。結(jié)果 2組治療后血糖、血脂水平明顯改善，且觀察組改善效果優(yōu)于對照組(P均<0.05)；2組肝功能、瘦素及胰島素抵抗水平均顯著好轉(zhuǎn)，且觀察組相比對照組效果更佳(P<0.05)；2組腎功能均未見明顯變化(P>0.05)；觀察組治療臨床總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。結(jié)論 在行為干預(yù)基礎(chǔ)上使用二甲雙胍與鹽酸小檗堿聯(lián)合治療NAFLD患者，能夠有效改善患者血糖、血脂水平以及肝功能狀態(tài)，具有更為理想的臨床效果，可以進(jìn)一步研究推廣。

非酒精性脂肪肝；二甲雙胍；鹽酸小檗堿；聯(lián)合治療

肝內(nèi)脂肪代謝出現(xiàn)障礙導(dǎo)致脂肪彌漫性浸潤肝臟，臨床上稱為脂肪性肝病，亦簡稱脂肪肝。臨床上根據(jù)其損肝因素與酒精是否相關(guān)將脂肪肝分為酒精性與非酒精性2種。非酒精性脂肪肝(NAFLD)無過量飲酒史或酒精性損肝因素，臨床病理表現(xiàn)上以肝臟脂肪蓄積、細(xì)胞發(fā)生脂肪變性為主要特征[1]。該病的原發(fā)性因素中包括遺傳易感因素與胰島素抵抗因素等，其中胰島素抵抗在該病的發(fā)生、發(fā)展整體過程中始終起著重要的推動(dòng)作用[2]。以往臨床上對于胰島素抵抗因素治療方法及藥物較少，主要依靠行為干預(yù)、飲食控制等進(jìn)行管理、緩解[3-4]。2011年6月—2013年8月筆者使用降糖藥物二甲雙胍與鹽酸小檗堿治療NAFLD患者57例，療效較好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取上述時(shí)期本院收治的確診為NAFLD的患者114例，影像學(xué)檢查顯示肝區(qū)出現(xiàn)彌漫性脂肪肝影像；實(shí)驗(yàn)室檢查肝功能指標(biāo)異常，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平超過正常值1倍；肝功能指標(biāo)沒有超過正常值上限的3倍；胰島素釋放實(shí)驗(yàn)與葡萄糖耐量檢查等結(jié)果顯示血糖調(diào)節(jié)異常或伴發(fā)高胰島素血癥者；實(shí)驗(yàn)前充分了解實(shí)驗(yàn)內(nèi)容，并自愿參與、簽署知情同意書，符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求。排除既往過量飲酒史患者(每周飲酒量男性超過140 g、女性超過70 g)與糖尿病患者；肝炎病毒性感染與藥物性肝病患者；嚴(yán)重的肥胖及高脂血癥患者；自身免疫型疾病患者；近期有心腦血管意外病史、酮癥史或感染史患者，二甲雙胍等藥物過敏史患者等，以及妊娠、哺乳期婦女[5]。將患者隨機(jī)分為2組：觀察組57例，男42例，女15例；年齡24～52(35.16±8.24)歲；病程(1.37±0.42)年。對照組57例，男40例，女17例；年齡23～55(36.31±9.15)歲，病程(1.43±0.39)年。2組基本情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2方法 2組患者均實(shí)施行為干預(yù)與飲食管理。行為干預(yù)采取“知信行”系統(tǒng)干預(yù)，即入院后進(jìn)行健康教育，了解掌握相關(guān)知識，正確理解肥胖、高脂對機(jī)體的影響與后果，以及日常行為、飲食習(xí)慣對脂肪吸收、積蓄等所產(chǎn)生的影響，而后對患者的日常行為進(jìn)行監(jiān)督、管理，幫助其有效糾正不良行為習(xí)慣；飲食管理統(tǒng)一由營養(yǎng)師制定基礎(chǔ)飲食菜單，科學(xué)的維持各種營養(yǎng)之間均衡，保障每日攝入必需的脂肪與熱量但不可超量；維持中等程度有氧運(yùn)動(dòng)，已經(jīng)出現(xiàn)肥胖患者實(shí)施減肥。在此基礎(chǔ)上，觀察組給予二甲雙胍與鹽酸小檗堿聯(lián)合治療。二甲雙胍起始劑量為0.5 g/d，視患者胃腸道耐受性而逐漸加量達(dá)到1.5 g/d；鹽酸小檗堿劑量為0.3 g/次,3次/d。治療期間不使用任何其他降脂、降酶藥物，連續(xù)治療6個(gè)月為1個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo) 觀察2組在治療前后的血糖[空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPG)]、血脂[三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)]水平以及瘦素、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR，為空腹血糖值×空腹胰島素值/22.5)情況，檢測肝功能[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)]、腎功能[尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)]等相關(guān)臟器功能情況，并對其臨床治療效果進(jìn)行評估。

1.4療效評估標(biāo)準(zhǔn)[6]顯效：治療后血糖、血脂水平恢復(fù)正常，胰島素及肝腎功能完全正常，B超檢查結(jié)果顯示脂肪肝影像消失，臨床癥狀、體征基本或完全消失；有效：治療后血糖、血脂水平明顯降低，肝功能恢復(fù)超過50%，B超檢查結(jié)果脂肪肝程度降低達(dá)到或超過1個(gè)等級，臨床癥狀、體征有明顯好轉(zhuǎn)；無效：治療后臨床癥狀體征、肝功能、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平等無明顯改善，B超顯示脂肪肝程度無降低甚至加重?？傆行蕿轱@效與有效病例數(shù)所占百分比。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 15.0版軟件對所得數(shù)據(jù)實(shí)施統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用百分率表示，進(jìn)行2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用±s表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后血糖、血脂等指標(biāo)比較 2組治療后血糖、血脂水平均明顯改善(P均<0.05)，且觀察組改善效果明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)；2組瘦素及胰島素抵抗水平均顯著好轉(zhuǎn)(P均<0.05)，且觀察組比對照組效果更佳(P均<0.05)。見表1。

2.22組治療前后肝腎功能比較 2組治療后肝功能均顯著好轉(zhuǎn)(P均<0.05)，且觀察組比對照組效果更佳(P均<0.05)。2組腎功能均無明顯變化(P均>0.05)。見表2。

表1 2組治療前后血糖、血脂等指標(biāo)比較

注：①與本組治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

表2 2組肝腎功能指標(biāo)比較

注：①與本組治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

2.32組臨床治療效果比較 觀察組總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表3。

3 討 論

當(dāng)肝內(nèi)TG儲積超過5%或超過30%肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞發(fā)生脂肪變性時(shí)，臨床上定義為脂肪性肝病[7]。NAFLD是肝臟細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)TG或膽固醇酯等的過度蓄積而導(dǎo)致，其發(fā)病過程中未受到酒精因素的干擾，而與患者遺傳因素、胰島素抵抗、尤其體內(nèi)脂肪積聚情況等相關(guān)性較高，有調(diào)查結(jié)果顯示該病在肥胖者群體中發(fā)病率可達(dá)到近75%[8]。在新中國建國初期該病臨床發(fā)病率較低，但近年來隨著我國經(jīng)濟(jì)發(fā)展加快，人們物質(zhì)生活水平提高，飲食結(jié)構(gòu)出現(xiàn)改變，其生活壓力與不良行為習(xí)慣也逐漸增多，肥胖人群出現(xiàn)快速的擴(kuò)增，這些因素均導(dǎo)致該病的發(fā)病率進(jìn)一步上升[9]。

表3 2組臨床療效比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

NAFLD對肝臟損傷較大，臨床上將其視為肝硬化前期主要病變之一，且可導(dǎo)致機(jī)體各方面代謝紊亂而引發(fā)多種心腦血管疾病，是其重要的相關(guān)危險(xiǎn)因素之一。該病的發(fā)病機(jī)制因其病因而異，較為復(fù)雜，目前臨床普遍認(rèn)可“二次打擊”理論[10]。其中初次打擊是機(jī)體因胰島素抵抗而產(chǎn)生的肝內(nèi)脂肪變性、沉積，提高了對于損害因子敏感程度，但機(jī)體本身能夠?qū)Υ碳ぎa(chǎn)生適應(yīng)性的反應(yīng)，而啟動(dòng)抗脂肪毒性、抗氧化等防御機(jī)制，因此處于該階段的脂肪肝多數(shù)為良性過程，病程呈可逆性。二次打擊則在初次打擊基礎(chǔ)上，由于反應(yīng)性的氧化代謝產(chǎn)物不斷積聚而導(dǎo)致脂質(zhì)出現(xiàn)過氧化，同時(shí)會激活細(xì)胞因子、Fas配體等生物活性，導(dǎo)致肝臟細(xì)胞從脂肪變性進(jìn)一步發(fā)展惡化，出現(xiàn)炎癥并直至壞死而形成脂肪性肝炎。

由于NAFLD發(fā)病原因較多，發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，因此臨床上對該病的治療亦沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，其相關(guān)藥物也圍繞不同的病因與機(jī)制發(fā)展出多種類型，如抗氧化劑、調(diào)脂減肥藥、胰島素增敏劑及肝臟細(xì)胞保護(hù)劑等。但因?yàn)樵摬〉陌l(fā)生與病情發(fā)展受患者日常生活、行為習(xí)慣影響極大，尤其與患者飲食關(guān)系較密切，故不論應(yīng)用何種藥物治療，均需要對患者進(jìn)行有效的行為干預(yù)與飲食管理，才能從根本上改善環(huán)境中不利的致病因素[11]。

二甲雙胍在臨床上常用來降低、控制血糖水平，屬于雙胍類藥物，可以促進(jìn)人體的外周組織加強(qiáng)對于葡萄糖的汲取與利用率，對肝糖原異生機(jī)制進(jìn)行有效抑制，并使胰島素敏感性得到大幅提升；同時(shí)二甲雙胍對于膽固醇的合成亦有一定的抑制作用，可以減少TG水平[12]。在多種機(jī)制共同作用下，二甲雙胍能夠降低肝臟內(nèi)游離脂肪酸水平并減少腫瘤壞死因子，逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞的脂肪變性，緩解其炎性改變與壞死，阻止病情進(jìn)一步發(fā)展。符鴻俊等[13]顯示，在使用二甲雙胍治療非糖尿病性NAFLD后，患者的脂肪變性得到逆轉(zhuǎn)，代謝情況出現(xiàn)顯著改善。

鹽酸小檗堿是由黃柏與黃連等植物藥材中提取而出的小檗堿類生物堿物質(zhì)，通常作為抗菌藥物進(jìn)行臨床應(yīng)用。該藥物可以刺激胰島素受體RNA轉(zhuǎn)錄過程，以提高胰島素受體相關(guān)基因的表達(dá)，生成更多的胰島素受體來促進(jìn)對胰島素敏感程度，調(diào)低血糖水平[14]。同時(shí)可以興奮激活A(yù)MPK并對線粒體進(jìn)行抑制，進(jìn)而對糖脂代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)，改善脂肪變性。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后血糖、血脂水平明顯改善，且改善效果優(yōu)于對照組；肝功能、瘦素及胰島素抵抗水平均顯著好轉(zhuǎn)，且相比對照組效果更佳；腎功能沒有明顯變化；觀察組治療臨床總有效率顯著高于對照組。由此可見，對NAFLD患者在行為干預(yù)基礎(chǔ)上使用二甲雙胍與鹽酸小檗堿進(jìn)行聯(lián)合治療，能夠有效改善血糖、血脂水平以及肝功能狀態(tài)，具有更為理想的臨床效果，可以進(jìn)一步研究推廣。

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10.3969/j.issn.1008-8849.2015.06.023

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