A分D析R①B2 基因rs1042713 位點多態(tài)性與中國人群哮喘易感性關系的薈萃

陳敬林 黃 湘 譚家余 萬志丹 吳學威 李冬秀

(南方醫(yī)科大學第三臨床醫(yī)學院，南方醫(yī)科大學附屬中山博愛醫(yī)院，中山 528403)

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是一種以慢性可逆性氣道阻塞、氣道炎癥和氣道高反應性為主要特點的疾病。哮喘可發(fā)生于各年齡段人群，全世界哮喘發(fā)病率從0.2 %～21.0%不等［1］，是呼吸系統(tǒng)最常見的疾病之一，并且發(fā)病率繼續(xù)呈上升的趨勢［2］。近年來，遺傳因素在哮喘發(fā)病中的作用越來越被重視，已報道近百種基因與哮喘易感性存在關聯(lián)，但許多基因與哮喘的相關性仍存在爭議，不同地區(qū)不同人群對同一基因的報道結果不一致。本研究擬通過薈萃分析的方法，對ADRB2(β-2 腎上腺素能受體)基因SNP 位點rs1042713 多態(tài)性與中國人群哮喘易感性的相關性的研究報道進行定量合并和綜合評價，以明確ADRB2 基因rs1042713 位點多態(tài)性與中國人群哮喘易感性的相關性。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索 檢索Pubmed、Embase、Web of Knowledge、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫，檢索年限截止時間為2014 年12 月，檢索語言限定為中英文。英文檢索關鍵詞:ADRB2;polymorphism;asthma;中文檢索關鍵詞:β-2 腎上腺素受體;基因多態(tài)性;哮喘。

1.2 文獻篩選標準 納入標準:①文獻內(nèi)容為研究中國人群哮喘與ADRB2 基因多態(tài)性的病例-對照研究。②哮喘的診斷符合全球哮喘防治管理策略的診斷標準，或符合中華醫(yī)學會呼吸病分會哮喘學組制定的哮喘診斷標準;③文獻原始資料完整，有相應的基因型頻數(shù)，或通過計算可獲得基因型頻數(shù);④對照組人群基因型分布符合Hardy-Weinberg 平衡;排除標準:①同一人群數(shù)據(jù)的重復報告，取樣本含量最多或最近期的一篇文獻;②數(shù)據(jù)不完整且無法通過計算獲得相應數(shù)據(jù)的文獻;③綜述類文獻。

1.3 數(shù)據(jù)提取 兩位作者根據(jù)納入及排除標準分別對文獻進行逐一篩選，并提取數(shù)據(jù)，如遇分歧，協(xié)商解決。數(shù)據(jù)提取的內(nèi)容包括:期刊名、作者、發(fā)表年限、研究人群的民族、研究人群的年齡分布、對照組和病例組數(shù)量、各基因型頻數(shù)等。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用Stata12.0 軟件，對各研究的原始數(shù)據(jù)進行整理。首先對納入的研究進行異質性檢驗(I2 檢驗)，根據(jù)I2 檢驗結果(I2＜50%和P＞0.05，則使用固定效應模型，否則采用隨機效應模型)，選用相應的數(shù)據(jù)合并方法，根據(jù)需要做亞組分析。同時采用Egger 線性回歸法對發(fā)表偏倚做定量檢驗。

2 結果

2.1 納入文獻的基本特征 最終納入文獻12 篇，其中外文文獻4 篇，中文文獻8 篇，根據(jù)文獻入選標準，累計哮喘病例2 193 例，對照組病例2 033 例，經(jīng)檢驗均滿足Hardy-Weinberg 遺傳平衡。具體文獻特征和基因型分布見表1。

2.2 ADRB2 基因rs1042713 位點多態(tài)性與哮喘易感性的關系 以顯性模型(GG+GA 比AA)來評估G 攜帶者與哮喘易感性的關系。經(jīng)Stata 統(tǒng)計，I2=69.7%，表明各研究間存在較明顯的異質性。

因此對所納入的研究文獻按照研究人群的年齡做亞組分析，采用隨機效應模型合并各研究的OR值(見圖1)。Meta 分析結果顯示，中國人群ADRB2基因rs1042713 位點突變基因G 攜帶者(GG +GA)的哮喘發(fā)病風險較野生型純合子(AA)比較，總體并未顯著增加(OR=1.08，95% CI=0.82～1.44)，但亞組分析顯示，G 攜帶者兒童哮喘的發(fā)病風險相對增高(OR=1.69，95% CI 0.99～2.87)，而成人哮喘的發(fā)病風險則相對降低(OR=0.88，95%CI 0.68～1.15)。

2.3 發(fā)表偏倚的識別 利用Stata12.0 軟件，采用Egger 線性回歸法對納入的文獻進行發(fā)表偏倚的識別和評估(見圖2)。經(jīng)檢驗t=-0.17，P=0.870，95% CI:-3.92～3.37，該可信區(qū)間包含0，因此認為所納入的研究不存在發(fā)表偏倚。

表1 納入文獻的基本情況及基因型分布Tab.1 Basic information and genotypes of included studies

圖1 ADRB2 基因rs1042713 位點多態(tài)性與哮喘易感性關系的森林圖Fig.1 Forest plot for association between ADAM33 gene rs1042713 sites polymorphisms and risk of asthma

圖2 發(fā)表偏倚的檢測Fig.2 Detection for publication bias

3 討論

支氣管哮喘是一種復雜的多基因遺傳性疾病，其發(fā)病機制尚不十分明確。目前普遍認為哮喘具有明顯的遺傳傾向，呈家族聚集性，且為遺傳易感性與環(huán)境暴露相互作用的結果，而遺傳因素在其發(fā)病過程中起著決定性作用。ADRB2(β-2 腎上腺素能受體)基因定位于5q31，是G 蛋白受體家族的成員之一，其編碼產(chǎn)物表達于人體不同組織和細胞，包括肺平滑肌組織和炎癥細胞等［15］。該基因可發(fā)生多種氨基酸突變，其中最常見的是16 位精氨酸(Arg)變?yōu)楦拾彼?Gly)，該突變是由46 位A 堿基突變?yōu)镚堿基，其SNP 位點為rs1042713，近年來關于該位點基因多態(tài)性和支氣管哮喘的相關性研究越來越多，但由于研究人群種族及年齡的差異，研究結果存在較大的差異。

本研究通過制定嚴格的文獻納入標準，全面檢索國內(nèi)外有關ADRB2 基因rs1042713 位點多態(tài)性與中國漢族人群哮喘易感性的研究，最終納入了12篇文獻進行meta 分析。經(jīng)Egger 線性回歸法對所納入的研究進行檢驗，并未發(fā)現(xiàn)明顯的發(fā)表偏倚，表明所納入的研究具有較好的代表性。Meta 分析合并OR 值后表明，中國人群ADRB2 基因rs1042713位點突變基因G 攜帶者(GG+GA)的哮喘發(fā)病風險僅為野生型純合子(AA)的1.08 倍，由于各研究間存在異質性，進一步做亞組分析，采用隨機效應模型，結果發(fā)現(xiàn)，突變基因G 攜帶者兒童哮喘發(fā)病的風險是普通兒童的1.69 倍，提示該位點突變基因可能是兒童哮喘的危險因素;但攜帶該突變基因的成人哮喘發(fā)病風險僅為普通成人的0.88 倍，提示該突變基因可能是成人哮喘的保護性因素。

需要指出的是，本研究也存在一定的局限性，由于缺乏原始研究的個體數(shù)據(jù)，使用未經(jīng)校正的OR值進行合并分析，有可能降低了研究結果的精確性。此外哮喘的發(fā)病原因比較復雜，除遺傳因素外，環(huán)境因素也扮演著極其重要的角色，這也可能是造成本研究中突變基因G 攜帶者是兒童哮喘的危險因素，但對于成人，卻有可能是保護性因素的重要原因。因此，針對哮喘這種復雜性多基因疾病的研究，除探討患者的遺傳學的改變之外，還應進一步深入研究遺傳學改變與環(huán)境因素的交互作用，并分析多基因或單個基因多位點的交互作用等，從而揭示該疾病的發(fā)病機制。

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