CCR5 在慢性乙型肝炎中的研究進展①

喬 兵 孫學華 張 鑫 周振華 李 曼 高月求

(上海中醫藥大學附屬曙光醫院，上海市中醫臨床重點實驗室，上海 201203)

趨化因子受體5(CCR5)是一類趨化因子受體，它之所以現在受到世界醫學界的日益關注，主要由于十幾年前它作為HIV 的輔助受體之一［1］，CCR5基因編碼區32 bp 片段的缺失(即CCR5Δ32)導致其不表達在T 細胞表面，從而能夠阻止HIV 感染［2］。研究發現CCR5 作為一個免疫反應的調節因子受體主要通過調節炎癥［3］，調整免疫細胞的運動及其功能而發揮重要作用［4-8］。CCR5 及其配體能夠吸引效應T 細胞進入肝臟并且調節炎性細胞分泌的炎性細胞因子如IFN-γ 和細胞表面分子FasL等，這就為研究T 細胞介導的肝臟炎癥性疾病，如自身免疫性肝炎(AIH)以及HCV、HBV 等引起的病毒性肝病提供了可能的治療靶點和方向［9，10］。本文主要針對CCR5 在慢乙肝研究領域中的一些研究進展進行闡述。

1 CCR5 趨化因子受體及其配體

趨化因子是一類具有相似分子結構的細胞因子超家族，根據N 端保守序列的前2 半胱氨酸殘基的排列分布狀況，分為4 類:C、CC、CXC、CX3C［11］。趨化因子通過趨化因子受體介導而促使免疫細胞的遷徙和募集，激活調節炎癥反應的作用。趨化因子受體屬于七次跨膜蛋白偶聯受體超家族，其中CCR5屬于CC 族趨化因子受體家族。

人類的CCR5 基因位于3p21.31，與另4 個趨化因子受體CCR1、CCR2a、CCR2b、CCR3 的編碼基因共同位于3p 區域(如圖1)。其編碼的蛋白是1 個含有352 個氨基酸的跨膜蛋白，分子量為40.6 kD(CCR5 的結構如圖2)。CCR5 主要表達于NKT 細胞、CD4+T 細胞、CD8+T 細胞以及巨噬細胞及樹突狀細胞(DC)等免疫細胞［4-8］，它的主要配體有CCL3/MIP-1α、CCL4/MIP-1β 以 及CCL5/RANTES等［12］，在炎癥反應中主要調節Th1類免疫反應［8，13，14］。

2 CCR5 的信號傳導通路

CCR5 作為7 次跨膜蛋白，其主要信號傳導通路有GPCR 經典信號通路:當CCR5 與相應配體結合后異源三聚體Gap 蛋白被激活，形成ATP-Gα 復合物并與亞單位分離，Gaα 亞基激活磷脂酶C(PLC)，水解4，5-二磷酸脂肌醇，產生第二信使1，4，5-三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DAG)，促使細胞外Ca2+內浸和胞內Ca2+釋放。提高鈣蛋白對Ca2+的敏感性;Giα 亞基介導上述反應并激活CCR5的末端磷酸化，激活轉錄因子NF-kB 的P65 亞基并調控基質金屬蛋白酶9(MMP-9)轉錄，同時可以激活磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)，激活后通過磷酸化Akt，IkB 和P65 活化轉錄因子NF-kB，還可以通過雷帕霉素靶蛋白(mTOR)，p70s6k1 和4E-BP1 調控mRNA 的轉錄和細胞生長［15-17］。CCR5 通過其配體CCL4 結合后介導的相關粘附聚焦酪氨酸激酶(RAFTK)磷酸化，并通過細胞骨架蛋白paxillin激活MAPK 信號轉導通路［17，18］。JAK-STAT 信號轉導通路，在PMIT 細胞中，CCR5 酪氨酸殘基快速磷酸化后，JAK2、JAK3 被激活;在HEK293 細胞中發生JAK1，STAT5 磷酸化;Molt-4，Jurkat T 細胞中，STAT1 同源二聚體及STAT1/ STAT3 異源二聚體形成等［18-20］。

圖1 CCR5 在3 號染色體上的分布Fig.1 Distribution of CCR5 on chromosome 3

圖2 CCR5 分子示意圖Fig.2 Schematic representation of molecular CCR5

3 CCR5 與慢性乙型肝炎

HBV 感染導致肝組織中大量炎性細胞聚集，趨化因子及其受體在其中起到了重要的作用。CCR5誘導免疫細胞，主要是T 細胞、NK 細胞、單核巨噬細胞等的趨化，從而調節它們的免疫功能。HBV 引發的慢乙肝(CHB)以Th1 細胞炎性反應為主，而Th1 細胞高表達其受體CCR5 和CXCR3 等［8，21，22］。

Ahmadabadi［23］研究發現伊朗東南部慢乙肝患者外周血CD8+T 細胞上的CCR5 表達明顯降低，提示了它們進入肝臟的能力明顯降低，肝細胞對HBV病毒的清除作用被打亂。另一項Mirzaee［24］通過觀察63 例慢乙肝患者和96 例健康對照組發現在外周血NK 細胞上的CCR5 明顯降低，血清RANTES 明顯減少。Ahn 等［25］研究發現CCR5 59029G/CCR5 59353T 在乙肝急性期病毒清除中有一定作用。Holst［26］研究發現對于炎癥細胞浸潤和病毒控制，CCR5 和CXCR3 必不可少，CCR5-/-小鼠T 細胞反應增強，肝臟由CD8+T 細胞介導的免疫反應增強，肝臟微小血管脂肪性變明顯增加。同樣Moreno［27］研究發現ConA 小鼠模型中CCR5-/-缺失導致T 細胞介導的炎癥增強，導致肝臟中CCR5 配體增多以及單核細胞的浸潤，揭示CCR5 能夠調節肝臟免疫反應的嚴重性程度。CCR5 在NK 細胞的增殖和運動中也起著重要作用，研究表明，與野生型C57BL/6J 小鼠相比，CCR5 基因敲除的C57BL/6J 小鼠的NK 細胞的增殖以及運動活化都有明顯降低。NK細胞是小鼠先天免疫的重要細胞，在HBV 感染初期對病毒的清除起著重要作用［28］。但也有研究表明ConA 誘導的B6129PE2/J-CCR5KO 的小鼠的肝炎模型中，分泌IFN-γ 的NK 細胞數量增多，肝臟炎癥反應嚴重，當清除NK 細胞或者使用CCR1/CCR5 阻斷劑時能夠使炎癥明顯減輕［29］。

CCR5 在ATM(Adipose tissue macrophage)的召集和極化中起著關鍵性作用，ATM 是肝臟中促炎性因子如TNF-α 和IL-6 的重要來源，并且與炎癥和胰島素抵抗有著潛在聯系［30］。

Ajuebor 等［31］研究發現CCL3 基因敲除小鼠在ConA 誘導后，肝臟炎癥損傷明顯減少，并且在使用CCR1/CCR5 拮抗劑后，肝臟炎癥明顯減輕，CD4+T細胞數量明顯減少，由此可見CCL3 是ConA 誘導的肝臟炎癥中一種重要的促炎因子。慰秀清等［32］研究發現，CHB 患者肝組織中CCR5 的配體CCL5 的表達量明顯高于正常肝組織，在炎性反應嚴重的區域中更為明顯。CHB 患者肝臟炎癥局部及血清中TNF-α 增高，TNF-α 能夠增強HepG2 的CCL5 表達，因此TNF-α 誘導的CCL5 表達增高可能是其參與肝臟炎癥反應的途徑之一［33］。因此阻斷CCL5 及其受體CCR1，CCR3 和CCR5 能夠明顯減輕慢性炎癥和纖維化，減少腫瘤發生［34］。

4 CCR5 與肝纖維化及肝細胞癌

4.1 CCR5 與肝纖維化 眾所周知，肝纖維化及肝硬化起源于肝臟內的慢性炎癥，其中心環節就是HSC 細胞的增殖和活化，CCR5 及其配體通過調節不同免疫細胞的浸潤及活化，來參與肝臟肝纖維化的形成及消除［35］，Zimmermann［36］對226 例慢性肝病患者及184 例正常對照者研究發現當肝臟慢性炎癥時，大量非典型CD14+CD16+單核巨噬細胞高表達CCR1+CCR2+CCR5+浸潤肝臟，引起肝臟持續炎癥及HSC 細胞活化。Seki 等［36］研究發現在慢性肝纖維化患者肝臟中CCL5、CCR1 及CCR5 的表達明顯增加，CCR5 主要通過氧化還原及PI3K 途徑促進HSC 細胞遷徙，當使用35K(一種廣譜的CCR 族抑制劑)時，肝臟的纖維化程度明顯減輕。另一項研究發現MET-CCL5(一種CCL5 受體拮抗劑)能夠有效減輕肝纖維化程度［38］。

4.2 CCR5 與肝細胞癌 由于CCR5 及其配體在免疫細胞的粘附以及內皮遷移方面有著重要作用，有研究顯示，腫瘤組織中趨化因子(CCL2、CCL3、CCL4、CCL5)及其受體(CCR5 及CXCR3)的表達增高，并且對HepG2 細胞系的研究進一步證實，并發現這些可能跟IFN-γ 相關［39，40］。另一項研究也顯示CCR5 在基于持續炎癥導致的肝細胞癌的發生過程中起著關鍵性的作用［41］。Iida 等［42］研究表明CCR1 和CCR5 及其配體CCL3 在腫瘤內樹突狀細胞的聚集和由自殺基因調控的腫瘤免疫誘導的腫瘤細胞凋亡有相當重要的作用。Tsai［43］研究證實CCL5 基因多態性(CCL5-28，CCL5-403)和CCR5 基因多態性及其協同作用能夠增加肝細胞癌的易感性。

5 CCR5 分子拮抗劑

5.1 CCR5 分子拮抗劑 CCR5 在炎癥、腫瘤、自身免疫病中的重要作用，使的其及其配體的拮抗劑研究成為國內外研究的熱點［44，45］。針對CCR5 的拮抗劑可分為以下四類:①CCR5 的天然配體及其修飾產物，如NNY-RANTES，氨羥戊烷-RANTES、HCC-1、vMIP-2 等;②單克隆抗體，如PRO140、mAb004、2D7等;③肽類化合物，如T20、Peptide T、V1 等;④小分子CCR5 拮抗劑，如Maraviroc、Vicriroc、GW873140/AK-220、TAK-220、TAK-52 等，小分子CCR5 拮抗劑具有易于合成，成本低，口服利用度好等優點［46-48］。

馬拉維羅(maraviroc)是唯一一個FDA 批準上市的一類CCR5 拮抗劑類藥物［49-52］，可與其他種類抗逆轉錄藥物聯用，用于治療CCR5-tropic HIV-1 陽性、且對HIV 藥物耐藥的成年HIV 患者［53-56］。近來研究表明馬拉維羅能降低肝細胞癌小鼠的死亡率，肝纖維化程度，主要是通過減少炎性細胞因子的釋放，減少細胞壞死等，并且能夠通過P38 和ERK 通路，抑制HSC 的活化［57，58］;還能夠減輕非酒精性脂肪性肝病模型小鼠肝內脂肪沉積，減輕體重，降低肝臟甘油三酯的量［59］。

5.2 CCR5 拮抗劑的副作用 由于CCR 類受體在體內廣泛存在，且與多種配體間的相互作用介導炎癥反應及影響免疫細胞的功能等的作用，使得趨化因子受體拮抗劑的使用范圍受到一定限制，并承受一定的風險。進入一期臨床的aplaviroc 被報道一些患者出現了肝毒性，而小劑量的vicriviroc 不能達到預期的治療效果且部分患者患上了淋巴瘤［60］，因此作為唯一上市的CCR5 類拮抗劑maraviroc 并不推薦作為治療HIV 的一線藥物［61］。

6 展望

隨著對CCR5 及其配體的研究深入，人們對CCR5 在慢乙肝的發生發展過程中的作用的認識越來越多，趨化因子及其受體在人體免疫反應的作用是廣泛而又復雜的，具有重要治療前景的CCR5 及其配體作為治療慢乙肝藥物的靶點是現在國內外慢乙肝研究領域的熱點，怎樣充分利用其阻斷劑在免疫反應中積極作用，減少因為阻斷它而帶來副反應將是下一步研究的重點。

［1］Locati M，Murphy PM.Chemokines and chemokine receptors:biology and clinical relevance in inflammation and AIDS［J］.Annual Rev Med，1999，50:425-440.

［2］Alkhatib G，Combadiere C，Broder CC，et al.CC CKR5:a Rantes，MIP-1alpha，MIP-1beta receptor as a fusion cofactor for macrophage-tropic HIV-1［J］.Sci，1996，272(5270):1955-1958.

［3］Sshroder C，Pierson RN，3RD，Nguyen BN，et al.CCR5 blockade modulates inflammation and alloimmunity in primates［J］.J Immunol，2007，179(4):2289-2299.

［4］Charo IF，Ransohoff RM.The many roles of chemokines and chemokine receptors in inflammation［J］.New Engl J Med，2006，354(6):610-621.

［5］Ajubor MN，Swain MG.Role of chemokines and chemokine receptors in the gastrointestinal tract［J］.Immunology，2002，105(2):137-143.

［6］Zlotnik A，Yoshie O.Chemokines:a new classification system and their role in immunity［J］.Immunity，2000，12(2):121-127.

［7］Ajuebor MN，Aspinall AI，Zhou F，et al.Lack of chemokine receptor CCR5 promotes murine fulminant liver failure by preventing the apoptosis of activated CD1d-restricted NKT cells［J］.J Immunol，2005，174(12):8027-8037.

［8］Loetscher P，Uguccioni M，Bordoli L，et al.CCR5 is characteristic of Th1 lymphocytes［J］.Nature，1998，391(6665):344-345.

［9］Dela Tribonniere X，Yazdanpanah Y，Reynes J.CCR5 antagonists:a new class of antiretrovirals［J］.Med Maladies Infect，2008，38(Suppl 1):S1-S6.

［10］Ness TL，Kunkel SL，Hogaboam CM.CCR5 antagonists:the answer to inflammatory disease?［J］.Expert Opinion on Therapeutic Patents，2006，16(8):1051-1065.

［11］Kakinuma T，Hwang ST.Chemokines，chemokine receptors，and cancer metastasis［J］.J Leuko Biol，2006，79(4):639-651.

［12］Samson M，Labbe O，Mollereau C，et al.Molecular cloning and functional expression of a new human CC-chemokine receptor gene［J］.Biochemistry，1996，35(11):3362-337.

［13］Shields PL，Morland CM，Salmon M，et al.Chemokine and chemokine receptor interactions provide a mechanism for selective T cell recruitment to specific liver compartments within hepatitis C-infected liver［J］.J Immunol，1999，163(11):6236-6243.

［14］Nanki T，Lipsky PE.Lack of correlation between chemokine receptor and T(h)1/T(h)2 cytokine expression by individual memory T cells［J］.Inter Immunol，2000，12(12):1659-1667.

［15］Chuang JY，Yang WH，Chen HT，et al.CCL5/CCR5 axis promotes the motility of human oral cancer cells［J］.J Cell Physi，2009，220(2):418-426.

［16］Huang CY，Fong YC，Lee CY，et al.CCL5 increases lung cancer migration via PI3K，Akt and NF-kappaB pathways［J］.Bioche Pharmacol，2009，77(5):794-803.

［17］Murooka TT，Rahbar R，Fish EN.CCL5 promotes proliferation of MCF-7 cells through mTOR-dependent mRNA translation［J］.Biochem Biophysic Res Commu，2009，387(2):381-386.

［18］Mellado M，Deana AM，Moreno MC，et al.A potential immune escape mechanism by melanoma cells through the activation of chemokine-induced T cell death［J］.Cur Biol:CB，2001，11(9):691-696.

［19］Wong M，Uddin S，Majchrzak B，et al.Rantes activates Jak2 and Jak3 to regulate engagement of multiple signaling pathways in T cells［J］.J Biol Chem，2001，276(14):11427-11431.

［20］Wong M，Fish EN.RANTES and MIP-1alpha activate stats in T cells［J］.J Biol Chemi，1998，273(1):309-314.

［21］Qin S，Rottman JB，Myers P，et al.The chemokine receptors CXCR3 and CCR5 mark subsets of T cells associated with certain inflammatory reactions［J］.J Clin Invest，1998，101(4):746-754.

［22］Bonecchi R，Bianchi G，Bordignon PP，et al.Differential expression of chemokine receptors and chemotactic responsiveness of type 1 T helper cells (Th1s)and Th2s［J］.J Exp Med，1998，187(1):129-134.

［23］Ahmadabadi BN，Hassanshahi G，Khoramdelazad H，et al.Downregulation of CCR5 expression on the peripheral blood CD8+T cells of southeastern Iranian patients with chronic hepatitis B infection［J］.Inflammation，2013，36(1):136-140.

［24］Mirzaee V，Shahriari J，Hajghani M.CCR5 on the NK cells and its ligand (RANTES)expressions are disrupted in south-eastern iranian patients with chronic hepatitis B infection［J］.Iranian Red Crescent Med J，2014，16(4):e12458.

［25］Ahn SH，Kimdo Y，Chang HY，et al.Association of genetic variations in CCR5 and its ligand，RANTES with clearance of hepatitis B virus in Korea［J］.J Med Virol，2006，78(12):1564-1571.

［26］Holst PJ，Orskov C，Qvortrup K，et al.CCR5 and CXCR3 are dispensable for liver infiltration，but CCR5 protects against virus-induced T-cell-mediated hepatic steatosis［J］.J Virol，2007，81(18):10101-12.

［27］Moreno C，Gustot T，Nicaise C，et al.CCR5 deficiency exacerbates T-cell-mediated hepatitis in mice［J］.Hepology，2005，42(4):854-862.

［28］Weiss ID，Shoham H，Wald O，et al.Ccr5 deficiency regulates the proliferation and trafficking of natural killer cells under physiological conditions［J］.Cytokine，2011，54(3):249-257.

［29］Ajuebor MN，Wondimu Z，Hogaboam CM，et al.CCR5 deficiency drives enhanced natural killer cell trafficking to and activation within the liver in murine T cell-mediated hepatitis［J］.Am J Pathol，2007，170(6):1975-1988.

［30］Kitade H，Sawamoto K，Nagashimada M，et al.CCR5 plays a critical role in obesity-induced adipose tissue inflammation and insulin resistance by regulating both macrophage recruitment and M1/M2 status［J］.Diabetes，2012，61(7):1680-1690.

［31］Ajuebor MN，Hogaboam CM，Le T，et al.CCL3/MIP-1alpha is pro-inflammatory in murine T cell-mediated hepatitis by recruiting CCR1-expressing CD4(+)T cells to the liver［J］.Eur J Immunol，2004，34(10):2907-918.

［32］尉秀清，文卓夫，鄭豐平.CC 類趨化因子配體5 水平與慢性乙型病毒性肝臟炎癥程度的關系-附64 例檢測分析［J］.新醫學，2006，37(4):123-125

［33］Kiki I，Yilmaz O，Erdem F，et al.Tumour necrosis factor-alpha levels in hepatitis B virus-related chronic active hepatitis and liver cirrhosis and its relationship to Knodell and Child-Pugh scores［J］.Inter J Clin Prac，2006，60(9):1075-1079.

［34］Marques RE，Guabiraba R，Russo RC，et al.Targeting CCL5 in inflammation［J］.Exp Opion Ther Targets，2013，17 (12):1439-14360.

［35］Karlmark KR，Wasmuth HE，Trautwein C，et al.Chemokine-directed immune cell infiltration in acute and chronic liver disease［J］.Expert Rev Gastro Hepatol，2008，2(2):233-242.

［36］Zimmermann HW，Seidler S，Nattermann J，et al.Functional contribution of elevated circulating and hepatic non-classical CD14CD16 monocytes to inflammation and human liver fibrosis［J］.PloS One，2010，5(6):e11049.

［37］Seki E，DE Minicis S，Gwak GY，et al.CCR1 and CCR5 promote hepatic fibrosis in mice［J］.J Clin Invest，2009，119 (7):1858-1870.

［38］Berres ML，Koenen RR，Rueland A，et al.Antagonism of the chemokine Ccl5 ameliorates experimental liver fibrosis in mice［J］.J Clin Investi，2010，120(11):4129-4140.

［39］Yoong KF，Afford SC，Jones R，et al.Expression and function of CXC and CC chemokines in human malignant liver tumors:a role for human monokine induced by gamma-interferon in lymphocyte recruitment to hepatocellular carcinoma［J］.Hepatology，1999，30(1):100-111.

［40］Liu Y，Poon RT，Hughes J，et al.Chemokine receptors support infiltration of lymphocyte subpopulations in human hepatocellular carcinoma［J］.Clin Immunol，2005，114(2):174-182.

［41］Barashi N，Weiss ID，Wald O，et al.Inflammation-induced hepatocellular carcinoma is dependent on CCR5 in mice［J］.Hepology，2013，58(3):1021-1030.

［42］Iida N，Nakamoto Y，Baba T，et al.Tumor cell apoptosis induces tumor-specific immunity in a CC chemokine receptor 1-and 5-dependent manner in mice［J］.J Leuk Biol，2008，84 (4):1001-1010.

［43］Tsai HT，Yang SF，Chen DR，et al.CCL5-28，CCL5-403，and CCR5 genetic polymorphisms and their synergic effect with alcohol and tobacco consumptions increase susceptibility to hepatocellular carcinoma［J］.Med Onco，2012，29(4):2771-2779.

［44］Boesecke C，Pett SL.Clinical studies with chemokine receptor-5(CCR5)-inhibitors［J］.Cur Op in HIV and AIDS，2012，7(5):456-462.

［45］Zimmermann HW，Tacke F.Modification of chemokine pathways and immune cell infiltration as a novel therapeutic approach in liver inflammation and fibrosis［J］.Inflam ＆ Allergy Drug Targets，2011，10(6):509-536.

［46］Heredia A，Latinovic O，Gallo RC，et al.Reduction of CCR5 with low-dose rapamycin enhances the antiviral activity of vicriviroc against both sensitive and drug-resistant HIV-1［J］.Proc Nat Acad Sci USA，2008，105(51):20476-20481.

［47］Lenz JC，Rockstros JK.Vicriviroc，a new CC-chemokine receptor 5 inhibitor for treatment of HIV:properties，promises and challenges［J］.Exp Opi on Drug Meta ＆ Toxicol，2010，6 (9):1139-1150.

［48］Klibanov OM.Vicriviroc，a CCR5 receptor antagonist for the potential treatment of HIV infection［J］.Cur Opi Investi Drugs，2009，10(8):845-859.

［49］Proudfoot AE，Power CA，Schwarz MK.Anti-chemokine small molecule drugs:a promising future?［J］.Expert Opin Investig Drugs，2010，19(3):345-355.

［50］Alcami J.Conclusionsand perspectives.Maraviroc［J］.Enferm Infecc Microbi Clin，2008，26(Suppl 11):49-54.

［51］Troia-Cancio P，Asmuth DM.Lessons from maraviroc clinical trials［J］.Exp Review Anti-infective Ther，2011，9(6):649-651.

［52］Leal M，Camacho A，Genebat M，et al.At what time and with which combinations should maraviroc be indicated in the new antiretroviral treatment scenario?［J］.Enferm Infec Microbio Clin，2008，26(Suppl 11):34-39.

［53］Moreno S，Hernandez B，Gutierrez C，et al.Maraviroc efficacy in clinical studies on the development of the molecule［J］.Enferm Infec Microbio Clin，2008，26(Suppl 11):17-22.

［54］Chidiac C，Katlama C，Yeni P.Maraviroc:clinical trials results［J］.Med Malad Infect，2008，38(Suppl 1):S17-S23.

［55］Emmelkamp JM，Rockstroh JK.Maraviroc，risks and benefits:a review of the clinical literature［J］.Exp Opi Drug Safety，2008，7(5):559-569.

［56］Lieberman-Blum SS，Fung HB，Bandres JC.Maraviroc:a CCR5-receptor antagonist for the treatment of HIV-1 infection［J］.Clin Ther，2008，30(7):1228-1250.

［57］Ochoa-Callejero L，Perez-Martinez L，Rubio-Mediavilla S，et al.Maraviroc，a CCR5 antagonist，prevents development of hepatocellular carcinoma in a mouse model［J］.PloS One，2013，8(1):e53992.

［58］Westrop SJ，Moyle G，Jackson A，et al.CCR5 antagonism impacts vaccination response and immune profile in HIV-1 infection［J］.Mole Med，2012，18:1240-12408.

［59］Perez-Martinez L，Perez-Matute P，Aguilera-Lizarraga J，et al.Maraviroc，a CCR5 antagonist，ameliorates the development of hepatic steatosis in a mouse model of non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD)［J］.J Antimicrob Chemother，2014，69 (7):1903-1910.

［60］Emmelkamp JM，Rockstroh JK.CCR5 antagonists:comparison of efficacy，side effects，pharmacokinetics and interactions-review of the literature［J］.Eur J Med Res，2007，12(9):409-417.

［61］Maraviroc first-line therapy for HIV infection.Too risky［J］.Prescrire Int，2010，19(110):252-254.