Miller-Fisher綜合征和Bickerstaff腦干腦炎的鑒別診斷

伍思婷，石 強

(中國人民解放軍總醫院海南分院神經內科，海南 三亞 572000)

Miller-Fisher綜合征和Bickerstaff腦干腦炎的鑒別診斷

伍思婷，石 強

(中國人民解放軍總醫院海南分院神經內科，海南 三亞 572000)

目的 探討Miller-Fisher綜合征(MFS)和Bickerstaff腦干腦炎(BBE)的臨床特點及鑒別診斷。方法回顧性分析我科收治的3例MFS和2例BBE患者的臨床資料及影像學表現。結果MFS與BBE兩組患者均可以有腦神經、共濟運動及腱反射異常。BBE組均有錐體束受損表現，頭顱MRI異常1例；MFS組有脊神經受累表現。腦脊液檢查MFS組蛋白升高3例，BBE組蛋白升高1例。肌電圖MFS組示神經源性損害3例，BBE組正常；腦干聽覺誘發電位MFS組正常，BBE組有聽覺誘發電位異常。結論MFS和BBE發病可能都與抗神經節苷脂(GQ1b)抗體有關，前者主要以周圍神經損傷為主，后者則以中樞神經系統受損為主，鑒別診斷主要依靠影像學及肌電圖檢查。

Miller-Fisher綜合征；Bickerstaff腦干腦炎；鑒別診斷

Miller-Fisher綜合征(MFS)和Bickerstaff腦干腦炎(Bickerstaff brainstem encephalitis，BBE)有極為相似的臨床表現，兩者均以復視及共濟失調為臨床主要首發癥狀，眼瞼下垂、眼外肌麻痹、面癱、延髓麻痹、輕度肢體力弱及痛、觸覺減退等癥狀也有相似的發生率。因兩者均好發生于感染之后，需關注兩者是否存在密切聯系及如何鑒別。現將我科于2014年3月至9月期間收治的3例MFS患者和2例BBE患者的臨床特點及輔助檢查結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 MFS組3例，女性1例，男性2例，年齡21～53歲，平均(39.67±16.65)歲，病程14～25 d，平均(18.00±6.08)d；3例均急性起病，其中2例有上呼吸道感染前驅癥狀，1例起病前無特殊癥狀，3例均符合Miller-Fisher綜合征的臨床特點[1]。BBE組2例，女性1例，男性1例，年齡26～38歲，平均(32.00±8.49)歲，病程13～18 d，平均(15.50±3.54)d；2例均急性起病，發病前14 d內有上呼吸道感染癥狀，其中1例有發熱，體溫最高達38.2℃，臨床表現均符合BBE診斷標準[2]。

1.2 臨床表現

1.2.1 MFS組 (1)腦神經癥狀：3例首發癥狀為視物成雙，均有雙側眼外肌麻痹，其中水平眼震1例，瞳孔直接、間接對光反射消失2例，周圍性面癱2例，構音障礙1例。(2)共濟失調癥狀：雙側指鼻試驗、跟膝脛試驗欠穩準3例，Romberg Sign陽性2例。(3)脊神經癥狀：四肢無力1例，以肢體遠端無力為主要表現；四肢肌張力減低1例；深、淺感覺減退1例，以手足感覺異常、音叉震動覺減弱或消失為主。(4)腱反射改變：四肢腱反射減弱2例、消失1例。(5)病理征：Babinski征、Chaddock征陽性1例(顱內有缺血軟化灶)。

1.2.2 BBE組 (1)腦神經癥狀：2例均以視物成雙為首發癥狀，表現為眼外肌麻痹，其中垂直眼震1例，咀嚼無力1例，中樞性面癱2例，飲水嗆咳、構音障礙1例。(2)共濟失調癥狀：雙手快復動作、輪替試驗稍笨拙1例，雙側指鼻試驗、跟膝脛試驗欠穩準1例，Romberg Sign陽性1例。(3)錐體束癥狀：偏側肢體輕度力弱1例，偏側肢體腱反射活躍1例，偏側肢體痛覺減退1例，Babinski征、Chaddock征陽性2例。

1.3 實驗室檢查

1.3.1 腦脊液檢查 兩組腦脊液壓力正常。MFS組蛋白升高3例(0.68～1.51 g/L)；白細胞升高1例(10×106/L)，蛋白-細胞分離3例，免疫球蛋白升高3例(1例為IgA、IgG升高，2例為IgA、IgG、IgM升高)。BBE組蛋白升高1例(0.51g/L)，白細胞均正常，蛋白-細胞分離1例，免疫球蛋白升高2例(均為IgG升高)。血清抗神經節苷脂(GQ1b)抗體陽性MFS組2例，BBE組2例。

1.3.2 肌電圖檢查 MFS組3例均為神經源性損害，以尺神經、正中神經、腓腸神經軸索損害為主；BBE組2例均正常。腦干聽覺誘發電位MFS組無異常，BBE組2例聽覺誘發電位均異常。

1.4 影像學檢查 MFS組頭顱MRI平掃，1例可見顱內多發小缺血灶，余2例未見異常。BBE組頭顱MRI檢查1例正常，1例異常，表現為中腦導水管周圍及橋腦背側稍長T1、稍長T2信號影，呈縱向長條形，Flair呈高信號，彌散受限，增強掃描病灶可見強化。

2 治療與預后

MFS組均給予大劑量激素沖擊治療，其中2例同時使用靜注人免疫球蛋白(Intravenous immunoglobulin，IVIG)；病程中給予營養神經治療及康復訓練。治療后1例痊愈，未遺留任何癥狀。3個月后隨訪2例視物成雙及行走不穩癥狀均明顯好轉，1例遺留輕微的復視、眼瞼下垂癥狀，另1例遺留一側眼瞼下垂，同側瞳孔擴大癥狀，對日常生活基本無影響。BBE組患者均應用激素沖擊治療，后序貫減量，于1個月左右停藥；同時給予營養神經、抗病毒等對癥治療，2例均在10～20 d明顯恢復，1例痊愈，1例遺留面癱。

3 討 論

MFS以周圍神經受累為主，主要表現為眼肌麻痹、共濟失調、腱反射消失三聯征。BBE是以急性出現眼肌麻痹、共濟失調、腱反射亢進、意識障礙、病理征陽性為特點的綜合征。兩者間存在的主要不同之處為：MFS患者的腱反射亢進、病理反射陽性及意識障礙等不如BBE多見，但腱反射減弱或消失較BBE常見[3]，MFS患者可有周圍性面癱及眼內肌受累表現，出現瞳孔對光反射消失，而BBE患者無眼內肌麻痹癥狀，且面癱表現為中樞性面癱。綜上兩者的主要鑒別點在于：MFS主要表現為周圍神經損傷，而BBE以中樞神經系統受損為主要表現。

MFS和BBE有相同的免疫學發生機制[4]。MFS和BBE患者均為急性起病，發病前大多有明確的前驅感染癥狀，以腹瀉和上呼吸道感染為主，提示發病與感染關系密切，本研究中MFS組及BBE組均有2例起病前有前驅感染癥狀。近期研究證實MFS及BBE患者的腦脊液和血清中存在同一抗體：GQ1b IgG (抗神經節苷脂抗體)，本研究中MFS組和BBE組分別有2例血清GQ1b IgG陽性。目前統一認為GQ1b IgG是兩者發病最可能的主要原因[5]，致病性GQ1b IgG相應的沉積部位與臨床表現有顯著相關性[6]，MFS患者GQ1b IgG集中在動眼、滑車、外展神經節，臨床表現以眼外肌麻痹為主，BBE患者GQ1b IgG沉積于中樞，臨床以意識障礙和錐體束征為主要表現。所以認為MFS及BBE為自身免疫性神經系統疾病的不同亞型，二者有可能同屬于一類疾病譜。

MFS和BBE的腦脊液表現極為相似，當前研究證實約50%的MFS和BBE患者起病4周內腦脊液蛋白有升高趨勢，并逐漸顯現蛋白-細胞分離現象，其中第2～3周出現率顯著升高。本研究MFS組3例腦脊液蛋白升高，BBE組1例腦脊液蛋白升高，MFS組1例腦脊液白細胞增高,BBE組無腦脊液白細胞增高。神經根受損是MFS患者腦脊液蛋白增高的真正原因，而BBE患者腦脊液蛋白升高與血腦屏障被嚴重破壞，滲透性增加，進而白細胞滲入腦脊液中有關[7]。文獻報道BBE患者出現腦脊液白細胞升高的概率較MFS明顯增高[7]，這與本研究結果不同，可能與此次BBE組樣本量小有關，未能發現經典的腦脊液改變。

MFS患者顱腦影像學無明確異常，而BBE患者顱腦MRI多見腦干有病灶，以腦橋最為多見，其次為延髓，中腦較少見，腦干外的丘腦、小腦等也可出現病灶[8]，病灶于Flair呈高信號，DWI呈等信號或稍高信號，增強掃描病灶可見強化或無明顯強化。本組MFS中1例顱內有少量小缺血病灶，2例未發現明顯異常，BBE1例中腦導水管周圍及橋腦背側有異常信號，Flair上呈高信號，DWI上呈稍高信號，病灶可見強化。

MFS的肌電圖以軸索損傷為主要表現，感覺神經受累較運動神經受累明顯[9]，神經傳導速度減慢，F波潛伏期延長或消失；BBE損傷部主要位于中樞，肌電圖基本無周圍神經受損。本研究中所有患者均行肌電圖檢查，其中MFS組3例均有神經源性損害，BBE組均正常；而MFS組腦干聽覺誘發電位均正常，BBE組均異常，提示髓內存在損傷；肌電圖符合既往文獻經典表現。

Ito的病例研究報道提出不僅在BBE患者的顱腦MRI檢查中發現腦干和小腦有異常信號，意識清醒的MFS患者中也有類似表現，提示MFS并非僅累及周圍神經系統，其中樞神經系統也可受累。一項大樣本BBE患者的研究表明，BBE除有中樞神經系統病變的表現：意識障礙、錐體束征陽性、顱腦MRI顯示腦干有異常信號、肌電圖腦干聽覺誘發電位異常等，還合并有四肢遠端感覺異常、腱反射減退或消失、運動傳導速度減慢等周圍神經受累的表現[10]。上述研究證實了MFS和BBE是同時累及中樞及周圍神經系統的同一疾病譜。中樞和周圍神經系統同時參與，將MFS僅有周圍神經病變參和BBE僅有中樞神經系統病變參與的觀點反駁了。

BBE的發病機制仍未明確，治療上并沒有特效方案，雖有意識障礙和嚴重神經功能缺損表現及少數死亡患者，但總體預后較好[10]，國內外文獻均報道激素治療效果良好，也有研究報道血漿置換(PE)、丙種球蛋白治療(IVIG)對BBE有效。近期研究報道在抗神經節苷脂抗體介導的神經病變動物模型中，補體C5抑制重組蛋白和補體抑制劑(如：依庫珠單抗)有顯著效果，但此方案是否有切確療效，仍需進一步證實。靜注人免疫球蛋白和血漿置換對MFS有確切療效，雖MFS為自限性疾病，預后多較良好，但當少數患者出現呼吸衰竭或嚴重軸索損害時，需盡早使用IVIG或PE[7]。

綜上所述，MFS和BBE在前驅感染癥狀及臨床特征方面極其相似，發病機制相同，還有同一自身免疫性抗體，故是否有意識障礙、病理征陽性、顱腦MRI異常為兩者的鑒別要點[11]，但無以上三點也不能排除BBE。兩者臨床上有重疊表現，仍需進一步觀察和研究，發掘MFS與BBE兩者的關系及異同，以鑒別和明確診斷，減少誤診，提高確診率。為盡可能的減少后遺癥和并發癥，將來在治療上還需探索新方案。

[1]Wakerley BR,Uncini A,Yuki N.Guillain-Barré and Miller Fisher syndromes--new diagnostic classification[J].Nat Rev Neurol,2014,10(9)：537-544.

[2]Guerra C,Uribe CS,Guerra A.Bickerstaff brain encephalitis：case report and literature review[J].Biomedica,2013,33(4)：513-518.

[3]Kuwabara S．Fisher syndrome and Bickerstaff brainstem encephalitis[J].Rinsho Shinkeigaku,2014,54(12)：1056-1057.

[4]Rho YI.Overlapping Guillain-Barré syndrome and Bickerstaff's brainstem encephalitis associated with Epstein Barr virus[J].Korean J Pediatr,2014,57(10)：457-560.

[5]Kuwabara S.Fisher syndrome and Bickerstaff brainstem encephalitis[J].Rinsho Shinkeigaku,2013,53(11)：1319-1321.

[6]Merwick A,Dalmau J,Delanty N.Insights into antibody-associated encephalitis--Bickerstaff's1950's papers revisited[J].J Neurol Sci,2013,334(1-2)：167-168.

[7]Saito K1,Shimizu F,Koga M.Blood-brain barrier destruction determines Fisher/Bickerstaff clinical phenotypes：an in vitro study[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry,2013,84(7)：756-765.

[8]Kwon HM，Hong YH，Sung JJ，et al.A case of Bickerstaff's encephalitis：the evidence of cerebellum involvement by SPM analysis using PET[J].Clin Neurol Neurosurg,2006,108(4)：418-420．

[9]Shahrizaila N,Goh KJ,Kokubun N.Sensory nerves are frequently involved in the spectrum of fisher syndrome[J].Muscle Nerve.2014,49(4)：558-563.

[10]Odaka M,Yuki N,Yamada M,et al.Bickerstaff’s brainstem encephalitis：clinical features of62 cases and a subgroup associated with Guillain-Barre syndrome[J].Brain，2003，126(Pt10)：2279-2290.

[11]Matsuo M,Odaka M,Koga M,et al.Bickerstaff's brainstem encephalitis associated with IgM antibodies to GM1b and Ga1NAc-GD1a [J].J Neurol Sci,2004,217(2)：225-228.

Differential diagnosis of Miller-Fisher syndrome and Bickerstaff brainstem encephalitis∶an analysis of5 cases.

WU Si-ting,SHI Qiang.Department of Neurology,Hainan Branch,General Hospital of the People's Liberation Army, Sanya572000,Hainan,CHINA

ObjectiveTo explore the clinical characteristics and differential diagnosis of Miller-Fisher syndrome(MFS)and Bickerstaff brainstem encephalitis(BBE).MethodsThe clinical and laboratory data of3 patients with diagnosis of MFS(MFS group)and2 patients with diagnosis of BBE(BBE group)were analyzed retrospectively.ResultsThe patients of the two groups may have the clinical characteristics as ophthalmoplegia,ataxia and reflex disability.All of patients in BBE group presented with positive Babinski sign,abnormal results of MRI examinations (1 case).In MFS group,the patients showed spinal nerve involvement.CSF examination showed elevation of protein in3 patients from MSF group and1 patient from BBE group.Electromyography exam suggested neurogenic damage in all the patients of MSF group,but normal results in BBE group.Auditory evoked potential exam showed abnormal results in BBE group.ConclusionThe pathogenesis of MFS and BBE may associate with ant-iGQ1b antibody.MFS mainly damage peripheral nerves,while BBE damage central nerves.The main identifications of BBE and MFS are image results and electromyography exam.

Miller-Fisher syndrome(MFS);Bickerstaffs brainstem encephalitis(BBE);Differential diagnosis

R742

A

1003—6350（2015）16—2428—03

2014-11-14)

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.16.0875

石 強。E-mail：shiq301@163.com