消化系統神經內分泌腫瘤診療分析

龍洪清

(湖北科技學院臨床醫學院，湖北 咸寧4 371000)

神經內分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasia，NEN)是一組起源于肽能神經元和神經內分泌細胞，從表現為惰性緩慢生長的低度惡性到高轉移性等明顯惡性的一系列異質性腫瘤。NEN 很少見，既往認識不準確、診療標準不統一。如何正確認識NEN 一直是我們關心的問題。本研究搜索收集2006～2013 年中國知網63 個單病例報告，匯總分析其臨床資料，旨在為臨床診療提供參考意見。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 在中國知網以神經內分泌腫瘤和神經內分泌癌為關鍵詞，搜索2006 年至2013年期刊發表論文，再在其中搜索消化系統論文，包括消化管和消化腺各部位各器官病例報告論文51篇，共63例。其中男32例，女性31例;年齡15～84 歲，平均51.6 歲。原發于腭1例、左舌下腺1例、食管3例、胃8例、十二指腸5例、小腸3例、闌尾1例、結腸1例、直腸8例、肝18例、膽囊膽管4例、胰7例、腹后壁3例;無功能型58例、有功能型5例。神經內分泌癌38例，低分化神經內分泌癌和小細胞癌15例，混合性外分泌-內分泌癌3例，混合性腺癌-內分泌癌4例，神經內分泌瘤2例，類癌1例。

1.2 影像技術檢查 患者分別行胃鏡或腸鏡、CT或/和MRI 等檢查。

1.3 病理學檢查 對患者病理組織標本行常規病理染色，記錄腫瘤細胞形態、異型性和核分裂像;行免疫組化染色，記錄腫瘤標志物表達強弱，如神經內分泌腫瘤標志物CgA/Syn/CD56/NSE等，腫瘤細胞增殖活性標記物Ki-67(MIB-1)指數，幫助確定腫瘤細胞增殖分級。

1.4 治療方法與療效 患者首次治療分別得到具有針對性的根治切除或姑息切除或剝離術或剖腹探查活檢術。有效率為(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)。CR 為腫瘤臨床完全消除，PR 為腫瘤消除一半以上，SD 為腫瘤穩定不變，PD 為腫瘤進展。

1.5 隨訪與統計學處理 隨訪時間跨度從明確診斷或開始治療到死亡或失訪時間為總生存時間(OS)。采用SPSS 19.0 軟件Kaplan-Meier 法計算中位生存時間。計數資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床表現 反復腹痛、腹脹或上腹不適41.27%(26/63)，右上腹痛并鞏膜黃染伴納差11.11%(7/63)，便血并里急后重或大便干結14.28%(9/63)，發現口腔底部無痛腫塊3.17%(2/63)，吞咽困難、進食梗阻感4.76%(3/63)，體檢發現上腹部占位或并雙乳頭溢液(非哺乳期)12.69% (8/63)，持續腰背痛或反復胸背痛6.34%(4/63)，長期反復腹瀉或間斷腹瀉伴嘔吐或伴低血糖或貧血6.34%(4/63)。

2.2 影像表現 CT 影像表現為不規則團塊影，密度均勻或不均勻，大小從2.8cm × 2.7cm ×2.0cm 到11.0cm×12.3cm×9.1cm，增強后強化。器官部位不同，間接征象不同，壺腹部占位可見雙管征;淋巴結受累后表現為腫大并強化。胃鏡腸鏡所經消化管圖像清晰、觀察方便，并對可疑病灶實施活檢取材。

2.3 病理學特點與分類分級 腫瘤細胞形態呈彌漫性分布，胞質少，核深染，核分裂像易見。腫瘤標志物免疫組化染色，嗜鉻蛋白CgA 陽性率50.79% (32/63);突觸素SyN 陽性率71.42%(45/63);CD56 陽性率34.92%(22/63);NSE 陽性率41.26%(26/63)。測定Ki-67(MIB-1)指數的病例數26.98%(17/63)。

按2010 年WHO 對NEN 新分類分級分期方法，對63例重新分類后，神經內分泌腫瘤NET-G1級12.69%(8/63);神經內分泌腫瘤NET-G2 級33.33%(21/63);神經內分泌癌(大細胞癌/小細胞癌)NEC-G3 級28.57%(18/63);混合型腺神經內分泌癌MANEC11.11% (7/63);無法歸類14.28% (9/63)。新分類后神經內分泌癌39.68%(25/63)，與病例報道神經內分泌癌95.23%(60/63)比較，χ2值22.144，P ＜0.05。

2.4 治療方式與療效 接受根治切除手術66.67%(42/63)，接受其它術式治療(姑息手術1例、消融術2例、TACE2例、剝離術2例、剖腹探查2例)14.28%(9/63)，拒絕治療3例及無治療信息9例共12例19.04%(12/63)。首次治療有效率77.77%(49/63)。

2.5 隨訪及預后評價 OS 信息描述22.22%(14/63)，中位OS16.3 月(3.3～28.1 月)。

3 討論

2010 年第4 版消化系統腫瘤WHO 新分類系統認為［1］，NEN 是指腫瘤細胞表達神經內分泌通用標記物，并明顯具有其它內分泌特征和表型，除了體積較小(＜5mm)的微腺瘤以外，消化系統NEN 均視為惡性腫瘤。

蔣建霞等［2］報道消化系統NEC 臨床表現多為非功能性。徐建民等［3］報道NEN 較少見，臨床癥狀缺乏特異性。本研究資料臨床表現以腹痛、腹脹癥狀較多見，癥狀與病變部位有關。實際工作需注意分析判斷，進行全面準確臨床思維。長期反復腹瀉或間斷腹瀉者，長期貧血者，患者乳頭溢液者(非哺乳期)，需要引起注意，考慮是否NEN 可能。

徐建民等［3］報道影像檢查常用于ENE 早期診斷和后期病情監測。本研究資料CT 影像表現為不規則團塊影，密度均勻或不均勻，大小從2.8cm×2.7cm ×2.0cm 到11.0cm ×12.3cm ×9.1cm，增強后強化。然而影像表現無明顯特異性，根據影像表現可發現腫瘤，但不能排除或確診疾病性質。

NEN 鏡下病理特點，癌細胞形態多數體積小，似淋巴樣細胞，異型性明顯，核分裂像多見，高倍鏡下數量不等。癌細胞彌散分布，排列緊密，或呈巢團狀分布。病理類型不同，細胞形態有所不同。腫瘤標志物CgA/Syn/CD56/NSE 免疫組化染色是診斷和鑒別診斷的重要指標。神經內分泌腫瘤病理診斷規范中說明［4］，通用標記物CgA、Syn 是敏感性和特異性均較強的標志物，NSE 是敏感性強特異性差的標記物，是篩查的良好指標。桂雙元［5］報道15例NEC 患者NSE、CgA、Syn 陽性率分別為86.7%、53.3%、80.0%。王誼等［6］報道17例NEN 患者Syn、CgA 陽性率分別為90.41%、70.6%。本研究資料顯示CgA、SyN、NSE 陽性率分別為50.79%、71.42%、41.26%，與桂雙元和王誼等報道結果接近。提示CgA/Syn/NSE 是診斷NEN 重要標志物。

Ki-67(MIB-1)指數在2010 年新分期分級共識中具有重要意義，核分裂像與Ki-67 指數呈正相關，可以相互替代。本資料中檢測Ki-67(MIB-1)指數病例26.98%，提示在觀察核分裂像時應重視觀察增值指數，兩者具有相互印證作用。

2010 年WHO 對NEN 的命名和分類作了新的修訂［7］，2011 年我國病理學專家也提出了中國胃腸胰神經內分泌腫瘤病理學共識。這些共識都提出在NEN 的診斷中應注重分類、分級和分期。報道資料中，內分泌癌60例(95.23%)。按新分類分級法重新命名后，神經內分泌癌共25例(39.68%)。提示新舊分類命名標準差異較大。新分類命名根據Ki-67 增值指數大小和核分裂像多少把NEN 分為五個亞類，可能比較準確并真實反應NEN 本質。這需要大量臨床病例資料進一步證實。

桂雙元［5］報道手術是治療胃腸道NEC 的有效辦法。王誼［6］等報道單因素分析，TNM 分期和根治術與患者預后有關。很多研究認為，腫瘤患者確診后，首次綜合治療方式非常重要。本研究資料中，接受根治切除手術66.67%，接受其它術式14.28%，首次治療有效率77.77%，說明手術根治具有重要作用，即使姑息手術、消融術、TACE、剝離術，也能發揮重要作用。進一步證明桂雙元［5］報道和王誼［6］等報道的合理性。

中國胃腸胰神經內分泌腫瘤病理專家組［8］認為，所有NEN 都具有惡性潛能，應長期隨訪。本研究資料中OS 信息描述22.22%，提示需要加強腫瘤患者治療后復查與隨訪以及信息記錄工作。

［1］Scoazee JY，Couvelard A，The new WHO classification of digestive neuroendocrine tumors［J］.Ann Pathol，2011，31(2):88

［2］蔣建霞，施瑞華，林琳.消化系統神經內分泌癌及文獻復習209例［J］.世界華人消化雜志，2007，15(4):421

［3］徐建民，楊晨.胃腸胰腺神經內分泌腫瘤國際診斷共識的解讀［J］.臨床腫瘤學雜志，2011，16(11):1033

［4］鄭杰.規范胃腸道和胰腺神經內分泌腫瘤的病理診斷［J］.中華病理學雜志，2010，39(12):793

［5］桂雙元.胃腸道神經內分泌癌的臨床病理特征與診治分析［J］.胃腸病學，2012，17(9):564

［6］王誼，喻璟瑞，向明飛，等.消化系統神經內分泌腫瘤的臨床分析［J］.中國腫瘤臨床與康復，2012，19(5):405

［7］周曉軍，樊祥山.解讀2010 消化系統腫瘤WHO 分類(Ⅰ)［J］.臨床與實驗病理學雜志，2011，27(4):341

［8］中國胃腸胰神經內分泌腫瘤病理專家組.中國胃腸胰神經內分泌腫瘤病理學診斷共識意見［J］.中華病理學雜志，2011，40(4):257