冠狀動脈微循環功能不全在微血管性心絞痛中的作用

楊 盼，錢風華，錢義明

(上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院急診科，上海 200437)

·綜述·

冠狀動脈微循環功能不全在微血管性心絞痛中的作用

楊 盼，錢風華，錢義明

(上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院急診科，上海 200437)

微血管性心絞痛（Microvascular angina，MVA）是一類因冠狀動脈微血管不能滿足心肌代謝對血流的需求而表現出慢性穩定型心絞痛或呼吸困難，甚至急性冠脈綜合征的疾病，其發生不良心臟事件的危險程度持續增加，但發病機制目前尚未明確，臨床療效欠佳。而冠狀動脈微循環功能不全(Microvascular coronary dysfunction，MCD)被認為是伴有心肌缺血的癥狀和體征而無阻塞性冠狀動脈疾病的患者發病的關鍵機制，本文試圖對MCD致MVA的主要病理生理機制的研究做一闡述。

冠狀動脈微循環功能不全；微血管性心絞痛；發病機制

據美國國家心肺血管研究所一項關于心肌缺血癥狀評價的研究顯示因主訴胸痛而行冠狀動脈造影術的患者中多達50%的女性和17%的男性被證實冠狀動脈正常或僅有輕度狹窄，在臨床上此類患者可能會被醫生認為是“非心臟”原因而導致的疼痛，經不恰當治療后患者仍持續發生類似的癥狀，并且與一般群體相比承擔著更大的心血管疾病的發病率及死亡率的風險，給社會帶來沉重的經濟負擔。

20世紀將這種冠狀動脈造影正常但具有典型勞力性心絞痛,心電圖和(或)運動心電圖試驗陽性的患者稱為“X綜合征”，此癥狀可能與異常的冠狀動脈微血管功能有關[1]，故又將這種心絞痛稱為微血管性心絞痛，一些可信度較強的隊列研究的數據已經證實MVA的女性患者的預后與以前想象的不同，MVA與心肌梗死、心力衰竭、腦卒中等不良預后事件相關[2]。而MCD被認為是MVA重要發病機制之一，因運動或其他因素導致冠狀動脈微血管不能滿足心肌代謝對血流的需求時，MCD患者會表現出慢性穩定型心絞痛或呼吸困難[3]，甚至急性冠脈綜合征[4]。故研究MCD在MVA患者病理生理改變中的作用具有重要的意義。

1 冠狀動脈微循環功能不全的概念

目前對于MCD的概念尚無統一的共識，Reis等[5]把微血管定義為直徑＜100～200 μm的冠狀動脈阻力血管，Beltrame等[6]認為MCD是冠狀動脈微血管阻力異常引起冠狀動脈血流應答障礙，導致無法用心外膜冠狀動脈紊亂解釋的心肌灌注不足及心肌缺血。冠狀動脈循環系統擔負著向心肌細胞提供氧和營養物質的責任，是容量血管(直徑在500 μm～5 mm的心外膜冠狀動脈)和阻力血管(直徑＜500 μm)間的協調系統。這些無法通過血管造影直視的微小冠狀動脈構成冠狀動脈微循環，正常情況下提供重要的血管阻力，并通過代謝性的調節決定冠脈的血流量、氧化還原、炎癥、凝集等反應，以滿足對心肌氧供及心肌灌注[7]。正因為MCD被認為是伴有心肌缺血的癥狀和體征而無阻塞性冠狀動脈疾病的患者發病的關鍵機制，所以正確識別冠狀動脈微循環在冠狀動脈疾病的作用可以對缺血性心肌病患者作出更加合理的診斷及相應的治療措施[8]。

2 冠狀動脈微循環功能不全的分類

目前臨床根據MCD在冠狀動脈疾病或心臟疾病病理過程中所扮演的角色將MCD劃分為原發性即無結構性心臟病，存在心肌病變，合并有阻塞性冠心病，冠狀動脈介入治療后及心臟移植術后5種類型[9]。但在實際臨床工作中，界定MCD在心臟疾病病理機制中作用并不容易。

3 冠狀動脈微循環功能測定

正常情況下，若心肌血流需求量增加，其主要通過內皮依賴性或非內皮依賴性機制使冠狀動脈大血管及微血管擴張。

內皮依賴性冠狀動脈微循環功能的測定主要通過冠狀動脈內注射乙酰膽堿來評定，一般認為冠脈血流量(CBF)在注射乙酰膽堿后增加>50%為正常。若冠狀動脈內皮功能紊亂，CBF的增長則會明顯減退甚至下降。非內皮依賴性冠狀微動脈循環功能的測定主要通過冠狀血管內注射腺苷來評估。腺苷主要通過作用于直徑＜150 μm的冠狀動脈，冠狀動脈受腺苷刺激后冠狀動脈血流儲備(CFR)≥2.5為正常，＜2.5則提示冠狀動脈微循環功能障礙[10]。病理情況下，遠端局部心肌組織因缺血而導致腺苷釋放增多，作用于傳入神經而引起胸痛，同時小動脈擴張，管腔內壓降低，心肌組織間腺苷濃度進一步升高，從而發生持續性胸痛，這一機制可較全面地解釋MVA為何胸痛癥狀較重而心肌供血和左室功能受損較輕[11]。

4 MCD致MVA的主要病理生理機制

4.1 冠狀動脈血流儲備能力降低 目前研究多認為MVA患者心絞痛與心肌缺血有關，而MCD導致CFR降低可能是引起心肌缺血的主要原因。微血管舒縮功能障礙增加了冠狀動脈的阻力，常表現出對擴血管刺激反應性差,縮血管反應增強,引起小動脈血流儲備異常，從而造成局部不協調區域常常出現心肌攝氧動力學的異常，局部或整體氧供與血流量失衡，導致心肌缺血[11]，且MVA患者存在冠狀前小動脈片狀分布性異常收縮。盡管現在有很多證據支持心肌缺血是MVA的發病機制之一，但仍缺乏在負荷條件下可靠的代謝及血流動力學的心肌缺血證據。

4.2 冠狀動脈內皮功能紊亂(Coronary endothelial dysfunction，CED)冠狀微血管內皮功能紊亂是MVA發生、發展的重要環節，正常的冠狀動脈內皮細胞具有機械屏障、接受和傳遞信息、內分泌及代謝功能，通過控制和釋放一系列血管活性物質如一氧化氮、前列環素和內皮素、血管緊張素Ⅱ等來維持血管舒縮的穩態，達到心肌灌注與氧供的平衡[12]。維持血管內皮功能正常和結構完整對血管壁的光滑和血流的通暢具有重要意義。吸煙、血脂異常、高血壓、糖尿病等均可引起內皮細胞的損傷，長期吸煙使低密度脂蛋白升高，血清中升高的低密度脂蛋白被氧化后，可使內皮細胞變性、壞死、脫落，而且增高的血脂還可影響血管內皮調節功能，間接影響動脈的彈性。血管的正常功能主要依賴于內皮細胞產生的收縮和舒張因子之間的調節平衡。而血管內皮依賴性舒張障礙與MVA關系密切。內皮衍生舒張因子一氧化氮具有很強的血管活性，而且可以抑制血小板及白細胞的粘附、聚集，具有保護血管的功能[13]，一氧化氮的減少是血管內皮損傷的標志之一。內皮素1是目前發現的最強的縮血管活性多肽，在局部缺血性疾病或血管痙攣中起重要作用，MVA患者靜止時血漿中內皮素水平沒有明顯的差別，運動時內皮素1水平可明顯增加。Rubinstein等[14]認為CED不僅在MVA發生的病理生理機制上扮演著重要的角色，在判斷預后方面也是一項獨立的不利因素。其結論更是得到Halcox等[15]研究的支持，Halcox等[15]試驗表明冠狀微血管對乙酰膽堿應答程度與患者生存率相關，這個結論是站在阻塞性及非阻塞性冠狀動脈疾病的角度，證明CED是冠心病(CAD)發病及進展的基礎。

4.3 血黏度及血液流變學 盡管在靜息狀態時冠狀微血管所提供給的阻力只占總阻力的1/4，但在運動后出現微循環心絞痛時它們所占有的阻力提高了3倍，所以微血管在CBF的管理上起到很關鍵的作用，冠狀微血管直徑和密度與CFR成正比[16]。血液流變性質的異常，將會引起機體血液循環障礙，其中尤以血液黏度為重要因素。血液黏度的高低代表血液運輸的優劣或血液供應的多與少。血液黏度增加，循環阻力升高，血流速度減慢，必然導致微循環灌流量下降，造成缺血缺氧，影響組織的代謝和功能。如高血壓、冠心病、糖尿病、腫瘤、周圍血管病等，雖然有諸多致病因素，但均與血液黏度異常有關。

4.4 自主神經系統失衡 心臟自主神經功能失衡導致冠狀動脈微循環的改變被認為與MCD有關，特別是在靜息狀態下心臟神經末梢釋放去甲腎上腺素增多，不僅可能導致微循環血管收縮反應增強，而且可以使阻力小動脈對血管收縮劑刺激的敏感性增加。從而導致微循環功能障礙的發生。Lanza等[17]研究發現75%的X綜合征患者心臟間位腆代芐胍攝取量不足，表明心臟神經功能的異常，他認為間腆芐胍(MIBG)攝取分數與心率變異性有關，而心率變異性高頻反映了竇房結迷走神經的活性。而與之相反，Gulli等[18]與同事研究發現將近三分之二的X綜合征患者臨床癥狀可能與副交感神經緊張性降低有關，而不是增強的交感神經活動。

4.5 炎癥反應 炎癥反應在冠狀動脈粥樣硬化的發生及發展過程中發揮著重大的作用，一方面，炎性因子促進血管內皮增生，使內膜增厚、血管重構，另一方面，直接參與炎性反應，損傷血管內皮，使內皮細胞釋放一氧化氮及前列環素減少，且活性減弱，同時激活內皮細胞、巨噬細胞和多形核白細胞釋放人內皮素(ET)及ET免疫樣激活物，從而使內皮舒縮功能異常[19]。惡性室性心律失常(MVA)患者MCD是否與炎癥反應相關尚不清楚，Tomai等[20]研究發現在冠狀動脈粥樣硬化的患者中，作為炎癥反應的標志物C反應蛋白(CRP)的水平與內皮依賴性及非內皮依賴性MCD相關。Pavlov等[21]通過試驗論證當組織存在炎癥反應時，迷走神經會抑制促炎性細胞因子的釋放使內皮細胞免受損害，并將交感神經的此項功能稱為“類膽堿樣抗炎途徑”。超敏C反應蛋白是目前研究最多的心血管疾病炎癥標志物，在炎癥反應階段，其含量可迅速增加至1 000倍以上。X綜合征患者超敏C反應蛋白水平明顯高于正常對照組，說明此類患者也存在一定程度的炎癥反應，從而影響心肌微血管功能，最終導致心肌缺血，其機制可能與氧化應激反應、上調血管緊張素I型受體的數量、血栓素A2、單核細胞趨化蛋白-1的生物學活性升高有關[22]。

4.6 年齡因素 年齡是心血管疾病的一項公認的危險因素，而冠狀微血管的形態及功能隨衰老而相應改變，有研究發現隨著機體的老化，內皮功能紊亂程度增加，內皮細胞功能的損傷也愈加明顯。而且這種現象發生在男性的時期要早于女性，在試驗中發現注射乙酰膽堿后，冠狀動脈血流量隨年齡的升高呈明顯下降趨勢，其機制可能與冠狀血管內皮細胞對內皮依賴性舒張因子分泌的減少、失活及收縮因子的釋放有關，內皮功能受損后，血管壁上的中性粒細胞、巨噬細胞、血小板聚集，同時，改變了正常的心肌灌注及通過減少對內皮依賴性舒張因子的抑制作用，促進微血管血小板的聚集，從而導致臨床諸多不利事件的發生[11]。

綜上所述，MCD在MVA患者中普遍存在，從長期預后來看并沒有以前想象的那么樂觀，大量新的研究證明MVA患者發生不良心臟事件的危險程度持續增加，鑒于MCD在MVA診斷方面的重要作用，目前對于MCD的研究越來越受到關注，同時也面臨著很大的挑戰，對MCD病理生理學的認識可以在我們臨床診治過程中發揮重要的指導作用，但其具體發病原因及機制尚不明朗，仍需要進行不斷探索。

[1]Cannon RO 3rd.Microvascular angina and the continuing dilemma of chest pain with normal coronary angiograms[J].J Am Coll Cardiol,2009,54(10)：877-885.

[2]Pepine CJ,Anderson RD,Sharaf BL,et al.Coronary microvascular reactivityto adenosine predicts adverse outcome in women evaluated for suspected ischemia：results from the NHLBI Women's Ischemia Syndrome Evaluation[J].J Am Coll Cardiol,2010,55(25)：2825-2832.

[3]羅海鷗,程金波.冠狀動脈微血管功能障礙研究進展[J].心血管病學進展,2013,34(5)：637-640.

[4]Germing A,Lindstaedt M,Ulrich S,et al.Normal angiogram in acute coronary syndrome-preangiographic risk stratification,angiographic findings and follow up[J].Int J Cardiol,2005,99：19-23.

[5]Reis SE,Holubkov R,Smith A,et al.Coronary microvascular dysfunction is highly prevalent in women with chest pain in the absence of coronary artery disease：Resultsfrom the NHLBI WISE study[J].American Heart Journal,2001,141(5)：735-741.

[6]Beltrame JF,Crea F,Camici P.Advances in coronary microvascular dysfunction[J].Heart Lung Circ,2009,18(1)：19-27.

[7]Panza JA.Coronary atherosclerosis：extending to the microcirculation?[J].European Heart Journal,2010,31(8)：905-907.

[8]Lanza GA,Crea F.Primary coronary microvascular dysfunction：clinical presentation,pathophysiology,and management[J].Circulation,2010,121(21)：2317-2325.

[9]Herrmann J,Kaski JC,Lerman A.Coronary microvascular dysfunction in the clinical setting：from mystery to reality[J].Eur Heart J, 2012,33：2771-2782.

[10]李一凡,李昭屏.微血管性心絞痛發病機制的研究進展[J].心血管病學進展,2014,35(3)：291-294.

[11]Kothawade K,Bairay Merz NB.Microvascular coronary dysfunction in women pathophysiology,diagnosis,and management[J]. Curr Probl Cardiol,2011,36(8)：291-318.

[12]趙 洋,張金國.心臟X綜合征與血管內皮功能的相關性研究進展[J].醫學綜述,2013,19(1)：132-134.

[13]朱志軍,黃元偉,朱建華,等.胰島素樣生長因子I及一氧化氮檢測對冠心病患者預后的影響[J].中國臨床康復,2003,7(24)：3284-3285.

[14]Rubinstein R,Yang EH,Rihal CS,et al.Coroanry microcirculatory vasodilator function in relation to risk factors among patients without obstructive coronary disease and a low to medium Framingham Risk Score[J].European Heart J,2010,31：936-942.

[15]Halcox JP,Schenke WH,Zalos G,et al.Prognostic value of coronary vascular endothelial dysfunction[J].Circulation,2002,106(6)：653-658.

[16]Kaul S,Jayaweera AR.Myocardial capillaries and coronary flow reserve[J].JAm Coll Cardiol,2008,52(17)：1399-1401.

[17]Lanza GA,Giordano A,Pristipino C,et al.Abnormal cardiac adrenergic nerve function in patients with syndrome X detected by metaiodobenzylguanidine myocardial scintigraphy[J].Circulation, 1997,96(3)：821-826.

[18]Gulli G,Cemin R,Pancera P,et al.Evidence of parasympathetic impairment in some patients with cardiac syndrome X[J].Cardiovascular Research,2001,52(2)：208-216.

[19]王娓娓,張紅苗.高血壓病伴胰島素抵抗患者內皮功能和炎癥因子研究進展[J].中國老年保健醫學,2009,7(4)：63-65.

[20]Tomai F,Ribichini F,Ghini AS,et al.Elevated C-reactive protein levels and coronary microvascular dysfunction in patients with coronary artery disease[J].European Heart Journal,2005,26(20)：2099-2105.

[21]Pavlov VA,Tracey KJ.The cholinergic anti-inflammatory pathway [J].Brain,Behavior,and Immunity,2005,19(6)：493-499.

[22]陳 彬,呂 軍,王 瑋,等.X綜合征患者高敏C反應蛋白及外周血白細胞檢測的意義[J].心血管康復醫學雜志,2010,19(4)：397-399.

R541.4

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1003—6350（2015）11—1637—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.11.0585

2014-10-30)

國家中醫藥管理局“十二五”重點專科建設項目（編號：ZJ0901JZ015）

錢義明。E-mail：qianym2004@163.com