抑郁癥腦靜息態(tài)功能磁共振研究進(jìn)展

潘夢(mèng)潔，李建軍，陳 峰

（南華大學(xué)附屬海南省人民醫(yī)院放射科，海南 海口 570100）

抑郁癥腦靜息態(tài)功能磁共振研究進(jìn)展

潘夢(mèng)潔，李建軍，陳 峰

（南華大學(xué)附屬海南省人民醫(yī)院放射科，海南 海口 570100）

近年來(lái)，腦功能磁共振成像，尤其是靜息態(tài)功能磁共振成像(RS-fMRI)已經(jīng)成為觀察抑郁癥患者在抑郁狀態(tài)下的腦活動(dòng)狀態(tài)以及活動(dòng)方式的重要手段之一，從而在一定程度上揭示抑郁癥的發(fā)病機(jī)理。本文就RS-fMRI的常用分析方法及其在抑郁癥中的研究進(jìn)展做一綜述。

抑郁癥；靜息態(tài)功能磁共振成像；低頻振幅；局部一致性；獨(dú)立成分分析；功能連接；默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)

抑郁癥是一種常見的具有高復(fù)發(fā)率和自殺率的精神疾病，以興趣下降、情緒低落為主要特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者的身心健康，帶來(lái)極大的社會(huì)及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。功能磁共振成像(Functional magnetic resonance imaging，fMRI)是目前最常用的一種快速、無(wú)創(chuàng)、活體腦功能檢測(cè)技術(shù)，依據(jù)血氧水平依賴信號(hào)(Blood Oxygen Level Dependent，BOLD)的強(qiáng)度對(duì)比進(jìn)行相關(guān)分析研究，直接反映腦區(qū)神經(jīng)活動(dòng)所引起的局部血流及代謝變化，從本質(zhì)上反應(yīng)了神經(jīng)突觸的活動(dòng)。與任務(wù)設(shè)計(jì)的fMRI研究相比，靜息態(tài)功能磁共振成像(Resting State functional magnetic resonance imaging,RS-fMRI)研究可反映基礎(chǔ)狀態(tài)下大腦功能的病理生理變化。由于其實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單，容易控制，影響分析結(jié)果因素少，對(duì)實(shí)驗(yàn)得到的結(jié)論具有可比性，便于不同研究單位之間的實(shí)驗(yàn)結(jié)果比較及薈萃分析，對(duì)臨床診斷和療效評(píng)價(jià)更具有指導(dǎo)意義。本文就RS-fMRI的常用分析方法及其在抑郁癥中的研究進(jìn)展作以下綜述。

1 靜息態(tài)fMRI技術(shù)

顧名思義，RS-fMRI數(shù)據(jù)是來(lái)自于受試者在“靜息狀態(tài)”下采集的數(shù)據(jù)，相當(dāng)于任務(wù)態(tài)fMRI的靜息控制狀態(tài)。早期的靜息態(tài)實(shí)驗(yàn)采用的條件是安靜、清醒狀態(tài)，無(wú)明顯的外在目標(biāo)導(dǎo)向及注意參與的認(rèn)知任務(wù)執(zhí)行的狀態(tài)，但可有低級(jí)的感知覺(jué)任務(wù)負(fù)荷(如睜眼狀態(tài))。目前多指導(dǎo)受試者處于清醒、閉目、安靜平臥、放松、不做刻意的思維活動(dòng)的狀態(tài)。Raichle[1-2]的研究提示，在靜息狀態(tài)下僅占人體總體重2%的大腦卻能消耗全身20%的耗氧量，而任務(wù)刺激狀態(tài)時(shí)只有2%～5%的能量消耗，因此他們認(rèn)為在無(wú)任務(wù)狀態(tài)下大腦仍在固定的進(jìn)行自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)，這種變化被稱作大腦“暗能量”現(xiàn)象。

RS-fMRI被認(rèn)為是大腦默認(rèn)狀態(tài)下最原始的神經(jīng)活動(dòng)，研究表明即使在如植物人狀態(tài)，麻醉等不完整意識(shí)狀態(tài)下，這種低頻信號(hào)依然存在[3]。RS-fMRI由于沒(méi)有任務(wù)執(zhí)行的干擾，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景，能夠幫助我們理解大腦的發(fā)育[4]、疾病[5]、塑形[6]等等，是目前腦研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域。

2 靜息態(tài)fMRI分析方法

隨著影像診斷觀察設(shè)備的更新?lián)Q代和對(duì)觀測(cè)信號(hào)的分析方法進(jìn)行改進(jìn)和發(fā)展，筆者找到了更多隱藏的內(nèi)在信息，它能更全面的探索發(fā)現(xiàn)人腦生理和病理生理的機(jī)制。Rs-fMRI分析方法主要包括局部腦區(qū)活動(dòng)分析和腦區(qū)間功能連接分析。局部腦區(qū)活動(dòng)分析主要有：局部一致性(Regional homogeneity，Re-Ho)、低頻振幅(Amplitude of low-frequency fluctuation。ALFF)及分?jǐn)?shù)低頻振幅(Fractional amplitude of frequency fluctuation，fALFF)等分析方法。功能連接分析則主要包括：基于種子的相關(guān)分析(Seed-basedcorrelation analysis)、獨(dú)立成分分析(Independent component analysis，ICA)、主成分分析(Principal component analysis，PCA)、有效連接中的動(dòng)態(tài)因果模型(Dynamic causal modeling，DCM)、Granger因果模型(Granger causal nlodeling,GCM)及最近興起的圖論(Graph theory)等，為我們分析腦功能數(shù)據(jù)提供了更多信息。

3 局部一致性及低頻振幅在抑郁癥中的應(yīng)用

fMRI檢測(cè)到的腦活動(dòng)區(qū)是由空間上相鄰的體素構(gòu)成的多個(gè)功能性團(tuán)塊，用肯德爾和諧系數(shù)(KCC)作為衡量一個(gè)功能團(tuán)塊中1個(gè)體素與其他體素時(shí)間序列變化的相似程度和一致性的指標(biāo)。ReHo假定所選擇的體素與相鄰的體素存在暫時(shí)的相似性，那么Re-Ho就能反映出在同一時(shí)間序列中呈現(xiàn)相似的變化。ReHo值能夠反映某個(gè)腦區(qū)內(nèi)所有神經(jīng)元活動(dòng)的協(xié)調(diào)程度，但不能反映這些神經(jīng)元活動(dòng)的強(qiáng)度。Alff通過(guò)對(duì)fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行傅立葉轉(zhuǎn)換及統(tǒng)計(jì)運(yùn)算，能夠計(jì)算出大腦每個(gè)體素的低頻振蕩幅度，可從能量角度反映每個(gè)體素在靜息狀態(tài)下自發(fā)活動(dòng)水平。

有研究顯示，抑郁癥患者ReHo值與皮質(zhì)邊緣環(huán)路異常相關(guān)，目前對(duì)于抑郁癥患者腦區(qū)改變的局部一致性研究尚不一致，Liu等[7]通過(guò)ReHo分析方法發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者與正常對(duì)照組相比ReHo值增加的腦區(qū)主要位于左內(nèi)側(cè)前額葉、左頂下小葉。李東明等[8]研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者較正常對(duì)照組在前扣帶皮質(zhì)和相鄰內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)域的ReHo值降低。劉想林等[9]釆用ReHo法對(duì)16例青年重性抑郁癥患者和16例健康對(duì)照組進(jìn)行RS-fMRI研究，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者較對(duì)照組雙側(cè)前額葉、右頂下小葉、右楔前葉、左顳上回、右顳中回、右扣帶回ReHo值明顯降低，由此他們認(rèn)為青年重性抑郁癥患者存在廣泛的腦功能異常，多個(gè)腦區(qū)及其之間的結(jié)構(gòu)異常和功能失連接可能是抑郁癥發(fā)病的重要因素之一。上述研究均提示相應(yīng)腦功能區(qū)出現(xiàn)了時(shí)間上的不同步性。

扣帶回是眶額皮質(zhì)、島葉、杏仁核和下丘腦相互連接的重要中間結(jié)構(gòu)，它與認(rèn)知和情緒的加工處理均有調(diào)節(jié)作用。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)抑郁癥首發(fā)病患者靜息態(tài)腦功能局部一致性的研究結(jié)果顯示雙側(cè)后扣帶回的ReHo下降[10]，由此反映首發(fā)患者疾病早期的后扣帶回區(qū)域性功能失連接。此外，不少研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的小腦ReHo值較健康對(duì)照組降低，認(rèn)為小腦參與了抑郁癥的發(fā)病機(jī)制[11-13]。

關(guān)于抑郁癥的ALFF研究報(bào)道并不多，大多數(shù)研究ALFF改變的結(jié)論并不一致，研究多為支持額葉及默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)等抑郁相關(guān)腦區(qū)的改變。Qiu等[14]研究表明右內(nèi)側(cè)前額葉ALFF值較對(duì)照組增高，Guo等[15]通過(guò)RS-fMRI對(duì)晚期抑郁癥患者和早期抑郁患者的大腦靜息態(tài)活動(dòng)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)相對(duì)于早期抑郁癥患者，晚期抑郁癥患者的的后扣帶回低頻振幅值較低。國(guó)內(nèi)李等[16]發(fā)現(xiàn)首發(fā)抑郁癥較正常對(duì)照組雙側(cè)扣帶回ALFF值升高。此外Yao等[17]發(fā)現(xiàn)女性與男性抑郁癥患者之間ALFF值存在廣泛差異。

4 獨(dú)立成分分析在靜息態(tài)腦功能成像中的應(yīng)用

近來(lái)應(yīng)用較多的ICA方法完全是數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)，它能分離頭動(dòng)或心跳呼吸等生理活動(dòng)對(duì)信號(hào)產(chǎn)生的影響，避免由于種子點(diǎn)設(shè)定帶來(lái)的統(tǒng)計(jì)學(xué)上的偏倚，通過(guò)相關(guān)分析直接度量腦功能區(qū)之間的連接強(qiáng)度，不需要設(shè)定感興趣區(qū)就能將整個(gè)RS-fMRI數(shù)據(jù)分解成有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的多個(gè)最大獨(dú)立成分。

抑郁癥屬于過(guò)度自我聚焦(Self-focus)為特征且伴有情緒問(wèn)題的神經(jīng)癥[18]。默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的活動(dòng)被認(rèn)為和自我參照加工、情緒加工有關(guān)[19]。大量研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥的異常活動(dòng)腦區(qū)與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)有關(guān)[20-23]。默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(Default-mode network，DMN)同自我意識(shí)、情景記憶、環(huán)境及內(nèi)省狀態(tài)的監(jiān)視等內(nèi)在精神活動(dòng)密切相關(guān)，它是指一組在功能上表現(xiàn)為一致性的腦區(qū)，即靜息狀態(tài)下十分活躍而在有目標(biāo)指向任務(wù)狀態(tài)時(shí)表現(xiàn)活動(dòng)減弱。該網(wǎng)絡(luò)主要包括扣帶回、內(nèi)側(cè)前額葉、海馬、背側(cè)丘腦、楔前葉、內(nèi)側(cè)顳葉等腦區(qū)。

大腦在靜息狀態(tài)下有多個(gè)功能連接網(wǎng)絡(luò)，Greicius等[24]提出靜息態(tài)成fMRI像技術(shù)非常適用于抑郁癥腦機(jī)制的探索，并第一次探討了抑郁癥患者的DMN功能連接，研究采用ICA方法對(duì)28例抑郁癥患者和20名正常對(duì)照組的靜息態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者較正常對(duì)照組的DMN中膝下扣帶回、丘腦功能連接明顯增強(qiáng)。

目前，大多數(shù)關(guān)于DMN功能連接的研究結(jié)果提示抑郁癥患者較正常對(duì)照組增強(qiáng)，如Sheline等[25]發(fā)現(xiàn)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)前后節(jié)點(diǎn)的功能連接增強(qiáng)，Zhu等[21]使用ICA方法發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的背內(nèi)側(cè)前額葉/腹側(cè)前扣帶回的功能連接增加，后扣帶回/楔前葉的功能連接增強(qiáng)。但亦有研究得出相反的結(jié)論，Bluhm等[20]通過(guò)ROI分析方法得出，抑郁癥患者較正常對(duì)照組楔前葉及后扣帶回皮層與雙側(cè)尾狀核的功能連接減弱。Tahmasian等[26]假設(shè)抑郁癥的海馬和杏仁核存在內(nèi)在異常連接，通過(guò)RS-fMRI研究表明重性抑郁癥患者的海馬和杏仁核與背內(nèi)側(cè)前額葉皮層的功能連接減弱。以上研究均表明抑郁癥患者的大腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)出現(xiàn)了異常的活動(dòng)。

5 其他靜息態(tài)腦功能成像方法

隨著靜息態(tài)功能磁共振算法的改進(jìn)，分?jǐn)?shù)低頻振幅(fALFF)逐漸開始在抑郁癥研究中應(yīng)用。分?jǐn)?shù)低頻振幅影像即采用低頻段(0.01～0.08 Hz)之間的信號(hào)振蕩平均強(qiáng)度與整個(gè)頻段(0～0.25 Hz)的信號(hào)振蕩比值，fALFF可有效的去除腦溝腦裂及側(cè)腦室內(nèi)的腦脊液、靜脈竇內(nèi)靜脈血信號(hào)的干擾，能更好的將真正的神經(jīng)元活動(dòng)信息與非特異的水信號(hào)進(jìn)行分離，從而減少生理性的干擾，提高檢測(cè)大腦自發(fā)活動(dòng)的特異性及敏感度。一項(xiàng)關(guān)于抑郁癥首次發(fā)病與復(fù)發(fā)患者靜息態(tài)功能磁共分?jǐn)?shù)振低頻振幅差異的研究顯示[27]：fALFF值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)是左顳橫回/左腦島、左殼核、左前扣帶回、左額上回及額中回。復(fù)發(fā)抑郁組與首發(fā)抑郁組比較，復(fù)發(fā)組左殼核、左前扣帶回、左額中回及左腦島fALFF升高，復(fù)發(fā)組與健康組比較，復(fù)發(fā)組左前扣帶回和左額上回fALFF升高。而首發(fā)組較健康組比較在方差分析的主校腦區(qū)未見明顯差異，說(shuō)明fALFF指標(biāo)對(duì)組間比較敏感性欠佳，卻對(duì)組內(nèi)比較非常敏感，其穩(wěn)定性尚待研究。

由于抑郁癥存在多個(gè)腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能的異常，近年來(lái)通過(guò)復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)的分析方法如圖論(Graph theory)也證實(shí)了人腦具有多種重要的網(wǎng)絡(luò)屬性，基于圖論，很多研究發(fā)現(xiàn)人腦的結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)具備“小世界”特征，“小世界”拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)(The small-world topology)[28]兼具有高類聚系數(shù)和最短路徑長(zhǎng)度的拓?fù)鋬?yōu)勢(shì)[29]，既反映了人腦對(duì)各種刺激的超強(qiáng)適應(yīng)能力，又反映了腦的功能分化和功能整合的信息交換屬性。Zhang等[22]使用基于圖論的方法發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者相對(duì)于正常對(duì)照組的其節(jié)點(diǎn)中心度(Nodal centrality)增加，提示其默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)存在活動(dòng)異常，而且抑郁癥的腦網(wǎng)絡(luò)有隨機(jī)化的變化傾向。雖然該領(lǐng)域研究仍處于起始階段，但Brookes等[30]對(duì)靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)的功能連接研究證實(shí)了神經(jīng)血流動(dòng)力學(xué)網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)，圖論的方法有可能發(fā)展成為評(píng)價(jià)抑郁癥腦影像特征的指標(biāo)之一。

6 小結(jié)

RS-fMRI在臨床應(yīng)用方面具有很大的潛力，目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于抑郁癥RS-fMRI研究存在的問(wèn)題及局限性主要表現(xiàn)在：(1)所報(bào)道的研究樣本普遍偏小；(2)部分研究對(duì)象服用了抗抑郁藥物，這對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能存在干擾；(3)同一方法，感興趣區(qū)的定位不同結(jié)果差異較大；(4)分析方法的不斷更新對(duì)不同研究之間的比較造成困難；(5)性別差異以及年齡差異可能會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果帶來(lái)影響。以上這些因素在結(jié)果的解釋中應(yīng)給予更多關(guān)注。我們相信，靜息態(tài)腦功能磁共振成像的發(fā)展，會(huì)為揭示抑郁癥患者大腦的奧秘提供更多的可能性。

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R749.4

A

1003—6350（2015）10—1484—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.10.0528

2015-01-28)

國(guó)家自然科學(xué)基金(編號(hào)：81260218)；海南省重點(diǎn)科技計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：ZDXM20120047)；海南省社會(huì)科學(xué)發(fā)展基金(編號(hào)：SF201312)；國(guó)家臨床重點(diǎn)專科建設(shè)項(xiàng)目資助

李建軍。E-mail:cjr.lijianjun@vip.163.com