圍術(shù)期大劑量沐舒坦應(yīng)用的研究進(jìn)展

馮 莉，王愛(ài)平

肺部并發(fā)癥是非心臟全身麻醉手術(shù)后最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生率為5%～70%不等［1，2］，病死率約為25%［3］。術(shù)后肺部并發(fā)癥主要指手術(shù)后發(fā)生的對(duì)疾病進(jìn)程有負(fù)面影響的肺部異常，包括肺不張、肺部感染、急性肺損傷、呼吸衰竭等［4］。主要原因包括病人自身和手術(shù)相關(guān)因素，并且以后者為主［5］。手術(shù)部位是術(shù)后肺部并發(fā)癥的高危因素之一［6，7］，頭頸部手術(shù)影響呼吸中樞調(diào)節(jié)功能［8］，胸腹部手術(shù)過(guò)程對(duì)肺部的擠壓等機(jī)械損傷，使肺泡表面活性物質(zhì)減少，肺泡張力下降，引起肺不張［9－12］。全身麻醉過(guò)程中，采用氣管插管接人工呼吸機(jī)輔助通氣，使病人呼吸道正常生理功能受損，影響正常的過(guò)濾濕化功能，氣道變干，黏膜脫水，氣道纖毛運(yùn)動(dòng)能力減弱，分泌物易干涸結(jié)痂而不易排出或吸出［13］。術(shù)后切口的疼痛可導(dǎo)致病人不敢咳嗽、翻身、維持坐位，不能有效深呼吸、咳痰等，影響胸式呼吸和腹式呼吸，使分泌物潴留，引發(fā)呼吸道感染、急性呼吸衰竭等嚴(yán)重肺部并發(fā)癥［14］。發(fā)生肺部并發(fā)癥，不僅增加病人痛苦，而且延長(zhǎng)住院時(shí)間、增加住院費(fèi)用，嚴(yán)重者可致病人死亡［15，16］。因此，對(duì)圍術(shù)期肺功能進(jìn)行保護(hù)至關(guān)重要。有研究表明，沐舒坦可以促進(jìn)有效排痰、改善肺功能。對(duì)沐舒坦藥理作用深入研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)其劑量達(dá)到一定程度，可發(fā)揮抗感染、抗氧化、促進(jìn)肺泡表面活性物質(zhì)生成、協(xié)同抗生素等作用，而且這些特殊作用具有劑量依賴性［13］。在成人和小兒急性呼吸窘迫綜合征病人中，應(yīng)用大劑量沐舒坦均取得較好的療效［17，18］。近年來(lái)，大劑量沐舒坦在圍術(shù)期的應(yīng)用也備受關(guān)注，多項(xiàng)研究表明大劑量沐舒坦可以改善術(shù)后呼吸系統(tǒng)癥狀、體征、氧合功能、肺功能，降低術(shù)后肺部并發(fā)癥的發(fā)生，縮短抗生素使用時(shí)間、縮短術(shù)后平均住院時(shí)間、減少住院費(fèi)用［19－21］。然而，關(guān)于沐舒坦在圍術(shù)期應(yīng)用的適應(yīng)證、用法、用量、用藥時(shí)機(jī)及療程等方面尚無(wú)統(tǒng)一觀點(diǎn)［22，23］。本研究對(duì)沐舒坦的藥理作用、臨床應(yīng)用價(jià)值以及目前存在爭(zhēng)議的問(wèn)題等方面進(jìn)行綜述，為沐舒坦在圍術(shù)期病人的臨床應(yīng)用提供參考。

1 藥理作用

沐舒坦，即鹽酸氨溴索，又稱鹽酸溴環(huán)己胺醇，化學(xué)名稱：反式－4－［（2－氨基－3，5－二溴芐基）氨基］環(huán)己酸鹽。藥代動(dòng)力學(xué)特征：靜脈用藥1.6h達(dá)最大血藥峰值，清除半衰期為7h～12h，肺臟聚集的沐舒坦?jié)舛仁茄獫{濃度的17倍，主要通過(guò)在肝臟生物轉(zhuǎn)化進(jìn)行消除，90%經(jīng)腎臟排出。最新修訂的說(shuō)明書(shū)推薦成人劑量為每次15mg～30mg、每日2次或3次，用法為慢速靜脈輸注。關(guān)于大劑量沐舒坦的定義目前學(xué)者意見(jiàn)尚未統(tǒng)一，各研究根據(jù)研究對(duì)象使用沐舒坦劑量的相對(duì)大小定義大小劑量。本研究定義為超出說(shuō)明書(shū)推薦的劑量為大劑量。大劑量沐舒坦的藥理作用主要有以下幾方面：①促進(jìn)排痰。沐舒坦能夠促使纖毛上皮的再生和纖毛正常功能的恢復(fù)，加快黏膜纖毛的運(yùn)動(dòng)；大劑量沐舒坦能夠調(diào)節(jié)離子、水的轉(zhuǎn)運(yùn)，保持氣管黏膜的正常分泌，改變分泌物的漿液／黏液比，進(jìn)而促進(jìn)排痰［24－27］。②協(xié)同抗生素作用。大劑量沐舒坦對(duì)抗生素非特異性轉(zhuǎn)運(yùn)，促使肺組織與血漿濃度的比值上升，增強(qiáng)肺轉(zhuǎn)運(yùn)功能，增加抗生素在肺組織及其分泌物中的濃度，從而協(xié)同抗生素發(fā)揮作用［13］。③抗氧化、抗感染作用。大劑量沐舒坦通過(guò)調(diào)控Trx／Trx－R通路［28］，影響丙二醛、超氧化物歧化酶等的水平，清除氧自由基，抗氧化、抗細(xì)胞凋亡；通過(guò)調(diào)控IgE依賴的嗜堿細(xì)胞機(jī)制［29］，減少嗜堿粒細(xì)胞釋放細(xì)胞因子而起到明顯的抗感染抗過(guò)敏作用；通過(guò)抑制膜形成發(fā)揮抗感染作用［30］，包括抗真菌［31］、假單胞菌［32，33］、銅綠假單胞菌［34］、鼻病毒［35］等感染；沐舒坦還可以抑制白細(xì)胞和肥大細(xì)胞釋放組胺、白三烯防止肺損傷。④促進(jìn)肺泡Ⅱ型細(xì)胞肺泡表面活性物質(zhì)合成和分泌［32］。沐舒坦刺激肺泡II型上皮細(xì)胞的板層小體內(nèi)磷脂酰膽堿的組裝合成，為肺泡表面活性物質(zhì)的親水端；并加速3H－棕櫚酸進(jìn)入板層小體，形成飽和脂肪酸的疏水端。此即為肺泡表面活性物質(zhì)的主要活性成分：二棕櫚酸磷脂酰膽堿（DPPC）。同時(shí)沐舒坦還抑制溶酶體中磷脂酶A對(duì)磷脂酰卵磷脂的降解作用，減少肺泡表面活性物質(zhì)的消耗。但沐舒坦的藥理作用有劑量依賴性，多項(xiàng)試驗(yàn)證實(shí)，常規(guī)劑量的沐舒坦僅具有化痰排痰作用，但加大劑量使其血藥濃度達(dá)到一定值后，即發(fā)揮出特殊效能，從分子水平全面產(chǎn)生抗感染、抗氧化及促進(jìn)肺泡表面活性物質(zhì)生成并具有明顯的劑量依賴性［28］。

2 圍術(shù)期臨床應(yīng)用

2.1 預(yù)防術(shù)后肺部并發(fā)癥 應(yīng)用大劑量沐舒坦的主要目的為預(yù)防肺部并發(fā)癥的發(fā)生。多項(xiàng)研究分別在肺癌手術(shù)［36］、上腹部手術(shù)［37］、腹部手術(shù)［38］病人中，比較1 000mg／d組與常規(guī)劑量組或空白對(duì)照組的療效，結(jié)果表明4d后沐舒坦大劑量組肺部并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于常規(guī)劑量組或空白對(duì)照組。對(duì)頭頸部手術(shù)病人的研究中，沐舒坦990mg／d組較空白對(duì)照組術(shù)后5d內(nèi)的低氧血癥、肺部感染發(fā)生率明顯降低［39］。葉俊文等［40］對(duì)腹腔鏡直腸癌切除術(shù)病人的研究結(jié)果表明，沐舒坦600mg／d、270mg／d組與常規(guī)劑量組在預(yù)防術(shù)后肺部并發(fā)癥方面也有明顯差異。陳劍等［41－43］對(duì)胸部手術(shù)病人的研究中，應(yīng)用沐舒坦500mg／d組與常規(guī)劑量組或空白對(duì)照組比較，肺不張、肺部感染、肺水腫、呼吸衰竭等的發(fā)生率亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)食管癌手術(shù)病人的研究也證實(shí)有預(yù)防術(shù)后肺部并發(fā)癥的療效［44－46］。黃炯強(qiáng)等［47］對(duì)老年大腸癌病人研究發(fā)現(xiàn)，400mg／d組療效明顯優(yōu)于常規(guī)劑量組和空白對(duì)照組。但是王延軍等［45］對(duì)食管癌的病人應(yīng)用沐舒坦500 mg／d組與空白對(duì)照相比，其肺部并發(fā)癥的發(fā)生率差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 改善臨床癥狀 已有研究表明大劑量沐舒坦能有效改善術(shù)后咳痰癥狀，可稀釋痰液、改善痰液性狀，促進(jìn)排痰。多項(xiàng)研究表明大劑量沐舒坦從第3天開(kāi)始起效，第5天改善更為明顯。有研究認(rèn)為大劑量沐舒坦能夠較快改善臨床癥狀，縮短療程。還有研究表明小劑量沐舒坦也能夠達(dá)到大劑量沐舒坦的效果，但需要更長(zhǎng)時(shí)間。隨著快速康復(fù)理念在臨床實(shí)踐中的深化，即使療效一樣，從縮短病人痛苦時(shí)間、加快病人康復(fù)的角度，大劑量沐舒坦在圍術(shù)期的應(yīng)用也值得提倡。

2.3 縮短抗生素使用時(shí)間 欒婷等［48］在對(duì)頸椎損傷術(shù)后病人的研究中發(fā)現(xiàn)，沐舒坦大劑量組較常規(guī)劑量組抗生素使用時(shí)間縮短6.5d。胸部手術(shù)病人中，劉君等［23，42，45］的研究中預(yù)防性使用二代頭 孢類抗 生素，結(jié)果表明大劑量組抗生素使用時(shí)間縮短約1.5d。對(duì)腹部手術(shù)病人的研究，只有葉俊文等［40］對(duì)抗生素應(yīng)用時(shí)間進(jìn)行比較，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在沐舒坦的說(shuō)明書(shū)中，大劑量沐舒坦與阿莫西林、頭孢呋辛、紅霉素、強(qiáng)力霉素等合用時(shí)，能升高這些抗生素在肺組織的濃度，從而發(fā)揮協(xié)同抗生素的作用。但大量文獻(xiàn)報(bào)道，沐舒坦與多種抗生素在體外易發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生渾濁現(xiàn)象。因此，大劑量沐舒坦可能會(huì)縮短術(shù)后抗生素使用時(shí)間，但在臨床應(yīng)用中需單獨(dú)使用沐舒坦或用該藥前后鹽水沖路［49－55］。

2.4 縮短術(shù)后平均住院時(shí)間 紀(jì)勇等［43］發(fā)現(xiàn)，開(kāi)胸手術(shù)病人應(yīng)用沐舒坦600mg／d組較空白對(duì)照組住院時(shí)間縮短2.5d；食管癌病人中沐舒坦540mg／d組較165mg／d組縮短5d［56］；肺癌病人900mg／d組較常規(guī)劑量組住院時(shí)間縮短2d［47］；Refai等［57］研究發(fā)現(xiàn)肺葉切除手術(shù)病人使用沐舒坦1g／d組較空白對(duì)照組住院時(shí)間縮短2.5d。但葉俊文等［40］的研究中沐舒坦不同劑量組住院時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，大劑量沐舒坦能否縮短術(shù)后平均住院時(shí)間還有待于進(jìn)一步論證。

2.5 降低住院費(fèi)用 紀(jì)勇等［43］對(duì)開(kāi)胸手術(shù)病人的研究發(fā)現(xiàn)，大劑量組平均住院費(fèi)用降低約1.5萬(wàn)元；張文山等［46］對(duì)食管癌的研究發(fā)現(xiàn)，大劑量組住院費(fèi)用平均降低約5 000元；肺癌病人中約降低4 000元［56］，Refai等［57］研究中肺葉切除手術(shù)病人使用1g沐舒坦組較空白對(duì)照組住院費(fèi)用降低。雖然僅有少數(shù)學(xué)者對(duì)住院費(fèi)用進(jìn)行研究，并表明大劑量沐舒坦組的住院費(fèi)用不同程度的降低。因此，大劑量沐舒坦可能會(huì)降低住院費(fèi)用，但目前尚無(wú)沐舒坦劑量與住院費(fèi)用相關(guān)性的研究。

2.6 不良反應(yīng) 張程［58］的研究中，給予實(shí)驗(yàn)組沐舒坦1g于500mL 0.9%氯化鈉溶液中靜脈輸注，出現(xiàn)1例頭痛、1例惡心。劉君等［23］的研究中，實(shí)驗(yàn)組（60 mg／d，2次／日）2例袖狀切除病人出現(xiàn)了胸部X線異常、術(shù)后胸腔積液量明顯增多。陳劍等［41］對(duì)心胸外科手術(shù)病人的研究中，沐舒坦每次300mg組2例病人有上腹部不適、輕度惡心、胃部燒灼感，減慢輸液速度及護(hù)胃治療后緩解。老年大腸癌手術(shù)病人中應(yīng)用沐舒坦，400mg／d組發(fā)生惡心嘔吐的病例多于對(duì)照組［47］。Fegiz［59］在上腹部手術(shù)病人的研究也表明，隨著沐舒坦劑量增加，不良反應(yīng)也隨之增加。以上研究中出現(xiàn)的不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理均緩解。因此，大劑量沐舒坦耐受性良好，比較安全。

2.7 特殊人群 有學(xué)者對(duì)老年或COPD等肺部并發(fā)癥高危人群進(jìn)一步研究。黃春等［42，47］研究結(jié)果表明大劑量沐舒坦在老年病人中療效確切，但陳雷等［60，61］對(duì)大劑量沐舒坦在合并COPD的病人中的應(yīng)用進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)肺部并發(fā)癥發(fā)生率并無(wú)差異。

3 臨床應(yīng)用中尚未解決的問(wèn)題

3.1 作用機(jī)制 目前，對(duì)大劑量沐舒坦的作用機(jī)制仍在探索中。有研究報(bào)道，高位頸椎病病人使用大劑量沐舒坦后，氧分壓、氧合指數(shù)改善時(shí)間及升高幅度優(yōu)于對(duì)照組，咳痰改善率明顯升高。Li等［8］的研究進(jìn)一步表明從術(shù)后第3天開(kāi)始起效，第5天效果更明顯。陳蘭平等［62］在體外循環(huán)心臟直視手術(shù)病人應(yīng)用大劑量沐舒坦，肺泡灌洗液中飽和卵磷脂／總磷脂（SatPC／TPL）、卵磷脂／總蛋白（SatPC／TP）、腫瘤壞死因子（TNF－a）升高，可能與沐舒坦促進(jìn)肺泡表面活性物質(zhì)生成，抗感染等作用有關(guān)。戴寧凰等［56］的研究中白細(xì)胞降低；曹良啟等［37］發(fā)現(xiàn)，第3天開(kāi)始白介素10（IL－10）升高，提示沐舒坦的抗感染機(jī)制發(fā)揮作用。但陳雷等［60］對(duì)合并COPD行剖宮產(chǎn)手術(shù)的病人進(jìn)行研究，給藥后第5 天 氧 合 指 數(shù) （PaO2／FiO2）、超 氧 化 物 歧 化 酶（SOD）活性、丙二醛（MDA）水平、總抗氧化能力等無(wú)明顯差異。對(duì)于氧合指數(shù)＜200mmHg亞組的病人，給藥后第5天，氧合指數(shù)改善明顯，3種氧化指標(biāo)也有明顯差異。因此，大劑量沐舒坦的作用機(jī)制與多種因素有關(guān)，具體劑量需根據(jù)病情而定。

3.2 用量 最新修訂的沐舒坦說(shuō)明書(shū)推薦成人劑量15mg～30mg，每日2次或3次靜脈注射。已有研究中大劑量沐舒坦的用量有兩種計(jì)算方式，即按每天總劑量或每天每千克體重計(jì)算。第1種方式大劑量范圍120mg／d～1 000mg／d不等，其中以1 000mg／d作為大劑量組的研究最多。第2種方式有以20mg／（kg·d）、18mg／（kg·d）、9mg／（kg·d）作為大劑量組的研究，對(duì)照組劑量一般為60mg／d～90mg／d或1mg／（kg·d）。目前報(bào)道應(yīng)用沐舒坦的最大劑量為2g／d～3g／d，且在血液透析時(shí)安全。新生兒對(duì)沐舒坦的耐受性更強(qiáng)，其劑量可達(dá)30mg／（kg·d），并未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。有學(xué)者以500mg／d為界，以上為大劑量、以下為小劑量［17］。有的研究直接分為大、中、小3種劑量（990 mg／d、300mg／d、90mg／d）。目前對(duì)沐舒坦的劑量與圍術(shù)期的療效相關(guān)性的研究在不斷探索中，各研究根據(jù)相對(duì)界定劑量，一般超出沐舒坦說(shuō)明書(shū)推薦的常規(guī)劑量，均有可能被認(rèn)為是大劑量。

3.3 用法 目前大劑量的給藥方法主要有靜脈輸注、推注、持續(xù)泵入、間斷泵入。有研究對(duì)靜脈給藥和霧化給藥進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)霧化給藥療效更明顯，操作簡(jiǎn)單，且病人痛苦較輕［51］。霧化吸入是常規(guī)劑量沐舒坦最有效的給藥方式，但是目前尚無(wú)大劑量沐舒坦進(jìn)行霧化給藥相關(guān)的研究。不同給藥途徑對(duì)病人療效、舒適度、活動(dòng)以及護(hù)理工作量的影響，目前尚無(wú)相關(guān)研究。

3.4 療程 關(guān)于大劑量沐舒坦在圍術(shù)期應(yīng)用的療程有4d、5d、7d、11d的報(bào)道，以療程為7d居多。大劑量沐舒坦的療程與沐舒坦的適應(yīng)證和停藥指征有關(guān)，但圍術(shù)期應(yīng)用大劑量沐舒坦適應(yīng)證的研究目前尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，已有研究中尚未發(fā)現(xiàn)關(guān)于停藥指征的報(bào)道。

3.5 最佳用藥時(shí)機(jī) 有研究表明，術(shù)前應(yīng)用沐舒坦可以增強(qiáng)肺組織對(duì)手術(shù)創(chuàng)傷的耐受性，從而降低術(shù)后肺部并發(fā)癥的發(fā)生率［36，38］。多項(xiàng)研究從手術(shù)當(dāng)日開(kāi)始應(yīng)用沐舒坦，僅有部分研究術(shù)前開(kāi)始應(yīng)用。張程［58］的研究中沐舒坦從術(shù)前3d至術(shù)后5d給藥，大劑量組較空白對(duì)照組療效明顯。劉秋凡［44］對(duì)食管癌病人的研究，從術(shù)前3d開(kāi)始至術(shù)后7d，沐舒坦大劑量組與小劑量組比較術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)沐舒坦的用藥時(shí)機(jī)進(jìn)行比較的研究。

3.6 濃度和給藥速度 目前大劑量沐舒坦的給藥濃度不一致，有研究對(duì)沐舒坦不加稀釋直接靜脈推注，有研究將其加入20mL 0.9%氯化鈉溶液中稀釋再靜脈推注，有研究直接靜脈泵入，還有研究分別加入100 mL、250mL、500mL 0.9%氯化鈉溶液中或葡萄糖溶液中，靜脈輸注1h或3h以上。只有張程［58］對(duì)胸外科手術(shù)病人的研究中提到大劑量沐舒坦的給藥速度為5.55mg／min。劉君等［23，58］建議控制給藥速度以減輕不良反應(yīng)。但不同濃度和速度對(duì)病人血管刺激程度以及與不良反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)性研究尚未見(jiàn)報(bào)道。

3.7 用藥頻次 大劑量沐舒坦給藥次數(shù)尚未統(tǒng)一，研究中有每日1次、每日2次、每日3次，尚無(wú)沐舒坦給藥不同頻次影響臨床療效的相關(guān)研究。根據(jù)其血清半衰期7h～12h，按每日2次或3次給藥可能更有效。

4 小結(jié)

隨著快速康復(fù)理念在臨床的不斷深化，大劑量沐舒坦以其特殊的藥理作用在手術(shù)期的應(yīng)用備受關(guān)注。大劑量沐舒坦可能更快地改善術(shù)后肺功能、緩解咳嗽咳痰等臨床癥狀，預(yù)防肺部并發(fā)癥的發(fā)生，縮短抗生素使用時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間，降低住院費(fèi)用。關(guān)于沐舒坦在圍術(shù)期應(yīng)用的適應(yīng)證、劑量、濃度、給藥途徑、療程等問(wèn)題仍處于探索階段，有待進(jìn)一步深入研究。

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