S9例妊娠滋養細胞疾病診斷與臨床治療分析

沈 健，孫寧霞

·臨床醫學··短篇論著·

S9例妊娠滋養細胞疾病診斷與臨床治療分析

沈 健，孫寧霞

滋養細胞疾病；葡萄胎；絨癌；天花粉

妊娠滋養細胞疾病(gestationaltrophoblastic disease,GTD)包括葡萄胎、侵蝕性葡萄胎、絨癌及以胎盤部位滋養細胞腫瘤,后三者又稱為妊娠滋養細胞腫瘤［1］。此類疾病以胎盤滋養細胞為來源,細胞異常發育及增殖,具有遠處轉移及侵犯潛能。妊娠滋養細胞疾病好發于育齡期女性,其中妊娠滋養細胞腫瘤常于早期出現血運轉移至全身,嚴重威脅女性的健康和生命。目前通過規范化化療后,妊娠滋養細胞腫瘤的治愈率可達到80%～90%,因此早期診斷、避免漏診誤診、合理治療是成功治愈的關鍵。本研究回顧性分析第二軍醫大學附屬長征醫院婦科2003年1-12月收治的89例GTD患者的臨床資料,分析其發病及臨床分期特點、總結采用化療和/或手術治療的臨床療效,以期進一步改善疾病預后,提高臨床治愈率,減少不良反應的產生。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2003年1-12月在第二軍醫大學附屬長征醫院婦科診治的GTD 89例,初次妊娠者19.1%(17/89)；有足月分娩史者53.9%(48/89),有流產史而未分娩者27.0%(24/89)；體外受精-胚胎移植后妊娠2例2.2%(2/89)。年齡21～54歲,平均(33.15±7.89)歲。根據臨床癥狀及各項輔助檢查,最終以病理確診為葡萄胎41例,侵蝕性葡萄胎35例,絨癌7例,胎盤部位滋養細胞腫瘤6例。

1.2 初診臨床表現和輔助檢查

臨床表現:(1)停經:50 d至4個月不等；(2)異常陰道出血:54例少量出血,8例出現子宮大出血伴暈厥；(3)子宮增大:32例子宮大小明顯大于停經月份,47例與妊娠月份相近,10例略小于停經月份；(4)妊娠反應:46例有明顯妊娠反應,43例無或僅有輕微的妊娠反應；(5)腹痛:30例有較明顯腹痛,另59例無或僅有輕微的腹痛。超聲檢查:61例超聲診斷明確,28例超聲診斷不明確。血β-絨毛膜促性腺激素(β-HCG)定量:＞105U/L 43例,＜105U/L 46例。胸片/胸部CT檢查:滋養細胞腫瘤患者中20例有肺部結節伴或不伴胸水。

1.3 治療方法

1.3.1 清宮術 患者一般情況良好,子宮小于、等大或略大于停經時間,超聲診斷明確,直接行清宮術。

1.3.2 介入治療結合清宮術 (1)介入治療指征:子宮明顯大于停經孕周(＞5個月),凝血功能正常的高危患者。(2)介入治療后行清宮術指征:子宮略大或明顯大于停經時間,超聲診斷明確或診斷不明確,無法排除其他妊娠疾病的患者,肝腎功能無異常。

1.3.3 化療 (1)化療指征:經葡萄胎清宮術或流產,足月分娩后出現陰道流血和(或)轉移病灶及其相應的癥狀和體征,結合清宮術后病理及術后β-HCG的持續高水平或下降后又上升,診斷為滋養細胞腫瘤的患者。(2)方案選擇:FIGO評分＜6分的低危患者采用長春新堿+更生霉素+5-氟尿嘧啶(VCR+KSM+5-FU)化療方案；FIGO評分＞7分的高危患者采用依托泊苷+甲氨蝶呤(MTX)+放線菌素-D(Act-D)+環磷酰胺(CTX)+長春新堿(EMA-CO)方案化療方案；對VCR+KSM+5-FU化療不敏感的患者改為EMA-CO方案化療。

VCR+KSM+5-FU方案療程間隔3周。具體方法:VCR 2 mg靜脈推注1 d,KSM 6μg/(kg· d)靜脈滴注5 d,5-FU 26 mg/(kg·d)靜脈滴注5 d。

EMA-CO方案療程間隔2周。方法:MTX 100 mg/m2靜脈注射+MTX 200mg/m2靜脈滴注12 h,第1天(Act-D)0.5 mg靜脈滴注,第1～2天(Act-D)0.5 mg靜脈注射,第2～3天促葉乙苷(VP-16)100 mg/m2,第1～3天四氫葉酸15 mg肌肉注射,每12 h 1次,共4次,第2～4天VCR 1 mg/m2+ CTX 600 mg/m2靜脈滴注。

1.4 療效判定

葡萄胎清宮術后測定β-HCG每周1次,直至連續3次正常,后行每月1次隨訪至少半年,此后每半年1次,共隨訪2年。

妊娠滋養細胞腫瘤化療患者在每1個療程結束至18 d內,血β-HCG下降并達一個對數,說明化療敏感；下降不足一個對數者有耐藥的可能,不降或復升則提示耐藥。β-HCG每周測定連續3次陰性,X線片檢測正常,再鞏固3個療程可停藥。

1.5 統計學處理

采用SAS 6.0統計軟件進行統計。組間比較采用卡方或t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 誤診疾病

總共89名妊娠滋養細胞疾病患者中有23.6%(21/89)的最終診斷與初診不符。其中流產(含先兆/不全臨產) 9例,其中有2例為體外受精-胚胎移植后妊娠,剖宮產切口妊娠4例,肺部腫瘤2例(絨癌),功能失調性子宮出血6例。

2.2 清宮術比較

2.2.1 直接清宮術與血管介入治療后清宮術的比較分析

直接清宮患者47例平均出血量(51.66±21.83)ml,1次清宮率為8.5%,2次清宮率為69.8%；3次清宮率為7.7%；血管介入后清宮29例,平均出血量(22.67±7.81)m l,1次清宮率為34.5%,2次清宮率為69.8%,3次清宮率為7.7%。

2.2.2 高危患者的血管介入后清宮術 患者中有3例為子宮明顯大于停經孕周(＞5個月),且凝血功能正常的高危患者。其中2例給予子宮動脈栓塞,1例為下腔靜脈濾網置入,隨后給予清宮術,術中出血平均(219.53±121.93)m l；2次清宮術占100%(3/3),無3次清宮術。

2.3 妊振滋養細胞腫瘤的化療

滋養細胞腫瘤中48例行VCR+KSM+5-FU化療,其中8例因耐藥更換為EMA-CO化療,所有患者均治愈。

2.3.1 化療效果 VCR+KSM+5-FU方案平均化療(3.10 ±1.78)次,β-HCG降至正常,胸片陰性,其中有2例出現子宮肌層內病灶持續存在,遂即對其中1例絨癌患者行開腹子宮病灶切除術,病理為變性胎盤組織；另1例侵蝕性葡萄胎患者行宮腔鏡子宮病灶切除術,病理為黏膜下肌瘤。EMACO方案平均化療(5.50±0.58)次,β-HCG降至正常,胸片陰性。

2.3.2 不良反應 EMA-CO化療方法發生骨髓抑制、脫發、藥物性肝臟損傷、皮膚黏膜損傷及消化道反應的不良反應率為87.5%、87.5%、75.0%、75.0%和25.0%。VCR+KSM+ 5-FU的不良反應率為72.5%、85.0%、22.5%、17.5%和27.5%。

3 討論

3.1 GTD的早期診斷和誤診分析

GTD好發于育齡期女性,其中葡萄胎的發病率約為0.5‰～2‰,有14%～50%葡萄胎會產生惡變［1-2］,轉變為妊娠滋養細胞腫瘤,嚴重威脅著女性生殖健康。對于臨床表現不典型的患者,由于癥狀與流產、功能失調性子宮出血或異位妊娠相似,易產生混淆,造成誤診。因此,如何早期診斷、避免誤診并制定合理的治療,從而獲得理想治療效果和預后,對于GTD的診治具有重要意義。

有研究表明,GTD的臨床表現存在較大差異,且無特異性癥狀及體征,這是導致誤診的主要原因之一［3］。目前主要的輔助檢測手段為超聲檢查結合血清β-HCG水平測定。單純的超聲檢查能夠區分葡萄胎和惡性滋養細胞腫瘤子宮肌層內血流能量圖與正常人子宮內膜血流能量圖的差異［4］,但對于認為孕早期不典型的葡萄胎圖像仍缺乏特異性,故易誤診為不全流產或胚胎停育［5］。在本研究中,41例葡萄胎中有4例診斷為不全流產。此外,另有4例最初被診斷為剖宮產切口妊娠,該患者超聲檢查示宮腔及前壁切口處見混合性團塊呈孕囊樣回聲,與肌層分界不清,周邊血流豐富,與不典型滋養細胞疾病相似,因此易誤診。值得注意的是,在本研究中有2例于外院實施體外受精-胚胎移植后罹患妊娠滋養細胞疾病的患者,陰道出血和子宮偏大被認為是先兆流產和多胎妊娠,繼續黃體支持。如β-HCG明顯高于正常妊娠水平,應予以首先排除,并查明原因,不應盲目保胎。另在本研究中有2例絨癌誤診為肺部腫瘤,患者無明顯的停經史,亦未發現子宮原發病灶,足月產后5年,因出現呼吸道癥狀在內科首診發現肺部腫塊行肺葉切除,術后病理診斷為絨癌。因此,當絨癌僅表現為轉移灶癥狀時極易誤診,尤其是繼發于非葡萄胎妊娠后,應引起注意。

3.2 妊振滋養細胞腫瘤的介入治療

妊娠滋養細胞腫瘤具有極強的血管生成和血管侵蝕能力,導致大出血和失血性休克。因此在目前臨床治療中,可通過介入治療來處理或降低并發癥產生的風險,改善預后。血管內介入技術是通過淺表動靜脈穿刺,在造影成像系統的指引下,將導管移動至病灶血管特定部位,進行診斷和治療的方法［6］。由于治療有效、操作簡便且并發癥較少,廣泛應用與妊娠滋養細胞腫瘤的診治。對于腫瘤導致子宮大出血的患者,血管介入治療可經導管迅速明確出血部位,同時實施血管內藥物灌注止血,選擇性栓塞子宮動脈迅速止血,成功率高達90%以上,還保留了子宮和正常生育功能［7］。對于絨癌患者,血管介入治療可選擇性栓塞病灶的主要營養血管,并能局部灌注化療藥物,有效縮小病灶,降低大出血風險,最終達到消除腫瘤的治療目的［8］。葡萄胎患者多進行二次,甚至多次刮宮,易引起感染、出血及對再次生育產生不良影響。另外,多次刮宮造成子宮內膜血管內皮和基底膜損傷,使滋養細胞更易進入血循環,向肌層或遠處播散［3］。本次研究中對3例高危患者實施了血管介入治療。2例為子宮動脈栓塞后,1例為下腔靜脈濾網置入,手術順利,無并發癥出現。后續的清宮以及再次清宮手術均安全順利完成,治療隨訪恢復良好。臨床結果提示經過介入治療后,有34.5%的患者一次清宮術后病理及隨訪顯示無滋養細胞殘留,避免了二次清宮,減少了多次清宮手術帶來的創傷和播散風險。

3.3 妊振滋養細胞腫瘤的化療

大多妊娠滋養細胞腫瘤對化療敏感。自從1956年首次報道采用MTX治愈轉移性絨癌以來,妊娠滋養細胞腫瘤化療逐漸形成一整套規范化的模式和方案。目前國內的化療以VCR+KSM+5-FU為主的聯合方案,對于高危型滋養細胞腫瘤,主要首推EMA-CO方案作為一線化療方案［9］。而對于胎盤部位滋養細胞腫瘤的治療,目前主要以手術為主,同時予以EMA-CO方案強化化療,EMA-CO方案結合子宮病灶切除術可保留年輕患者的生育能力,并使高危患者的5年生存率達到64.8%［10］。在本研究中,多數妊娠滋養細胞腫瘤采用VCR+KSM+5-FU聯合方案,針對常規方案耐藥或高危患者,采用EMA-CO方案,本研究中所有患者均獲得治愈。

此外,化療中的不良反應不容忽視,患者將會不同程度地出現惡心、嘔吐、腹瀉、脫發、口腔潰瘍,骨髓抑制甚至急性肝功能不全,造成化療延期從而影響化療療效。研究表明妊娠滋養細胞腫瘤化療的不良反應出現時間及嚴重程度與個人的體質、化療藥物的劑量、給藥的速度、用藥時間長短等一系列因素有關［11］。一般而言,EMA-CO方案的不良反應要大于VCR+KSM+5-FU方案；但是可以根據個人體質,精確計算化療劑量,同時在化療期間密切觀察,結合骨髓刺激和止吐等輔助藥物應用,多數的不良反應能夠得到有效控制,順利完成化療。

綜上所述,GTD的早期診斷、避免誤診和合理治療是治愈的關鍵。清宮前采用血管介入治療使手術安全有效,針對確診的滋養細胞腫瘤,需要選擇合適的化療方案,對癥處理不良反應,患者大多能治愈。

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R711.59

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10.3969/j.issn.1009-0754.2015.06.032

2015-02-01)

(本文編輯:張陣陣)

200025 上海,上海交通大學附屬瑞金醫院婦產科(沈健)；第二軍醫大學附屬長征醫院婦產科(孫寧霞)

孫寧霞,電子信箱:suesunchzh@126.com