阿爾茨海默病精神行為癥狀與血漿Hcy和葉酸及Vit B12的相關性

鄭占杰，王金東，孔伶俐，崔維珍

(青島市精神衛生中心，山東 青島 266034)

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·論著·

阿爾茨海默病精神行為癥狀與血漿Hcy和葉酸及Vit B12的相關性

鄭占杰，王金東，孔伶俐，崔維珍

(青島市精神衛生中心，山東 青島 266034)

目的 探討血漿同型半胱氨酸(Hcy)和葉酸、維生素B12(Vit B12)與阿爾茨海默病精神行為癥狀(BPSD)的相關性。方法 對77例阿爾茨海默病病人(其中BPSD組40例，非BPSD組37例)進行血漿Hcy、葉酸及Vit B12測定，以同期常規體檢的健康老年人39例作為正常對照組。結果 BPSD組和非BPSD組血漿Hcy明顯高于正常對照組(F=199.64，q=19.9、11.4，P<0.01)，且BPSD組高于非BPSD組，差異有顯著性(q=8.1，P<0.01)。BPSD組和非BPSD組血漿葉酸水平明顯低于正常對照組(F=35.17，q=-6.5、-7.8，P<0.05)，而BPSD組與非BPSD組比較差異無顯著性(q=1.4，P>0.05)。BPSD組及非BPSD組血漿Vit B12水平均明顯低于正常對照組(F=350.99，q=-26.0、-17.2，P<0.01)，且BPSD組顯著低于非BPSD組(q=8.4，P<0.01)。結論Hcy、葉酸和Vit B12水平降低可能參與BPSD的發病。

阿爾茨海默病；癡呆的精神和行為癥狀；同型半胱氨酸；葉酸；維生素B12

阿爾茨海默病(AD)是以智力全面減退為主要表現的中樞神經系統原發性退行性變性疾病，其主要病理特征為老年斑(β樣淀粉蛋白沉積)和神經元纖維纏結[1]。目前，國內報道65歲以上老年人AD患病率約為4.8%。流行病學調查結果顯示，50%～90%的AD病人伴有妄想、幻覺、激越、攻擊等精神和行為癥狀(BPSD)[2-3]。近年來，高同型半胱氨酸血癥與AD關系的研究越來越受到國內外研究者的重視[4]。而葉酸、維生素B12(Vit B12)是同型半胱氨酸(Hcy)代謝過程中的重要輔助因子。有學者研究顯示，血漿葉酸和Vit B12水平降低可導致血漿Hcy濃度的增加，后者與認知功能呈負相關[5]。本文檢測BPSD病人血漿Hcy、葉酸、Vit B12水平，探討其可能的臨床意義，為BPSD的預防和治療提供必要幫助。現將結果報告如下。

1 對象與方法

1.1研究對象

1.1.1研究組 為2010年5月—2012年3月間在我中心老年科門診及住院治療的AD病人。入組標準：①均符合《國際疾病分類》第10版(ICD-10)及《美國疾病診斷和統計手冊》修訂第4版(DSM-Ⅳ-TR)關于AD的診斷標準；②簡易智能精神狀態量表(MMSE)評分≤24分[6]；③癡呆病行為量表(BEHAVE.AD)評分≥8分[7]；④性別不限,年齡≤80歲；⑤無拒食、暴食等異常飲食史；⑥排除抑郁等其他疾病導致的癡呆；排除心、肝、腎、內分泌、血液、風濕病、消化系統及營養不良等疾患；排除煙草、乙醇及其他精神活性物質濫用史，入組前未服用維生素類藥物；⑦監護人提供病史并簽署測試知情同意書。研究組共77例，根據是否伴有妄想、幻覺、激越、攻擊等行為和精神癥狀分為BPSD組和非BPSD組。BPSD組40例，男19例，女21例；年齡60～79歲，平均(72.10±4.84)歲；病程9～36個月，平均(21.58±7.45)月。非BPSD組37例，男19例，女18例；年齡為60～80歲，平均(71.78±4.85)歲；病程為9～36個月，平均(20.92±7.77)個月。

1.1.2正常對照組 為同期常規體檢的健康老人，共39例，男19例，女20例；年齡60～80歲，平均為(71.05±4.69)歲；均無精神疾病家族史、無煙酒嗜好，排除標準與研究組相同。

所有入選者近期均未服用葉酸及Vit B12。3組一般資料比較差異無顯著性(P>0.05)。見表1。

1.2檢測指標及方法

1.2.1Hcy、葉酸、Vit B12水平檢測 采集各組受試者空腹靜脈血 2 mL，立即放入冰箱，1 h內分離血漿，置于-30 ℃冷藏。血漿Hcy測定采用循環酶法，試劑盒由德賽診斷系統有限公司生產。以血漿Hcy>15 μmol/L為高Hcy血癥。葉酸水平測定使用美國Abbott公司生產的AXSYM全自動免疫分析儀及其原裝試劑，以離子捕捉免疫分析法測定；Vit B12測定采用微粒子酶免疫分析法，嚴格按照說明書步驟進行操作。

1.2.2認知評估 采用MMSE評定受試者的認知功能。癡呆MMSE分界值：文盲<17分，小學18～20分，中學以上21～24分。

1.3統計學處理

2 結 果

2.1各組MMSE得分比較

BPSD和非BPSD組MMSE得分皆明顯低于正常對照組，差異有顯著性(F=266.27，q=-20.2、-19.7，P<0.01)，BPSD組與非BPSD組比較差異無顯著性(P>0.05)。見表1。

2.2各組血漿Hcy水平比較

BPSD組和非BPSD組病人血漿Hcy水平較正常對照組明顯增高(F=199.64，q=19.9、11.4，P<0.01)，而且BPSD組顯著高于非BPSD組(q=8.1，P<0.01)。見表2。

2.3各組血漿葉酸水平比較

BPSD組和非BPSD組血漿葉酸水平較正常對照組明顯降低，差異有顯著性(F=35.17，q=-6.5、-7.8，P<0.01)；BPSD組與非BPSD組比較差異無顯著性(q=1.4，P>0.05)。見表2。

2.4各組血漿Vit B12水平比較

BPSD組和非BPSD組血漿Vit B12水平較正常對照組明顯降低(F=350.99，q=-26.0、-17.2，P<0.01)，而且BPSD組顯著低于非BPSD組(q=8.4，P<0.01)。見表2。

表1 各組受試者一般資料比較

組 別nHcy葉酸VitB12正常對照組397.98±1.7122.64±3.75368.44±29.03非BPSD組3716.41±3.6016.59±3.37264.49±18.49BPSD 組4022.38±3.8917.68±2.95214.33±29.48

3 討 論

Hcy是一種含硫基的氨基酸，體內不能合成，只能從食物中的甲硫氨酸轉變而來。甲硫氨酸脫甲基后生成Hcy。Hcy在體內主要有兩種代謝途徑。①甲基化過程。Hcy可以接受N5-甲基四氫葉酸提供的甲基，重新生成甲硫氨酸，形成甲硫氨酸循環。甲基化過程需要葉酸和Vit B12的參與。②脫硫基的過程。Hcy可在胱硫醚β合成酶(CBS)的催化下，以維生素B6為輔酶，與絲氨酸縮合生成胱硫醚，再在胱硫醚酶作用下形成半胱氨酸，然后分解為丙酮酸、硫酸和水[9]。血漿Hcy水平受遺傳與飲食因素的共同影響。葉酸、Vit B12是Hcy代謝過程中的重要輔助因子，血漿葉酸和Vit B12水平降低可導致Hcy濃度的增高。

本研究結果顯示，BPSD組和非BPSD組血漿Hcy水平較正常對照組明顯增高，且BPSD組血漿Hcy水平明顯高于非BPSD組，提示高水平Hcy與AD的發病有關，而且亦提示血漿高水平Hcy可能與BPSD有關。李海林等[10]的研究結果表明，血漿高Hcy水平在癡呆病人BPSD的發病機制中扮演著重要角色。血漿高水平Hcy可能主要通過以下兩個方面影響中樞多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-TH)等神經遞質的水平，參與BPSD的發生。①Hcy水平升高提示體內最重要的甲基直接供給體S-腺苷甲硫氮酸的生成減少，使得甲基化代謝無法正常進行,甲基化物含量下降，去甲腎上腺素無法甲基化生成腎上腺素,負反饋性導致DA、NE的含量降低。②Hcy的水平升高導致四氫生物蝶呤(BH4)合成過程發生障礙，BH4是酪氨酸羥化酶和色氨酸羥化酶的輔酶，因而進一步影響DA和5-TH的合成[11]，從而導致癡呆病人出現感知覺、思維、心境或行為的紊亂。ZHUO等[12]的研究認為，Hcy是通過抑制細胞的甲基化反應影響了Bcl-2和Bax蛋白的比例，誘導神經細胞凋亡，損害了海馬神經元的DNA修復功能，導致海馬神經元死亡，造成病人智力、記憶等功能損害。

本研究結果還顯示，BPSD組和非BPSD組血漿葉酸、Vit B12水平較正常對照組明顯降低，BPSD組血漿Vit B12水平明顯低于非BPSD組，但BPSD組與非BPSD組的葉酸水平差異無顯著性，提示低水平的葉酸及Vit B12與AD的發病有關，亦提示低水平的Vit B12可能與BPSD的發病有關。MEINS等[13]探討了73例AD病人Vit B12濃度與BPSD之間的關系，結果顯示，血漿Vit B12濃度低于正常的AD病人與血漿Vit B12濃度正常的病人相比，BPSD更嚴重。Vit B12作為甲硫氨酸合成酶的輔助因子，催化Hcy甲基化生成甲硫氨酸，參與甲基的形成。Vit B12濃度降低會導致血漿Hcy濃度增高，從而導致癡呆病人出現感知覺、思維、心境或行為紊亂等精神病性癥狀。另外，葉酸對腦缺血神經細胞凋亡具有明顯的抑制作用，增強自由基清除酶活性，減少自由基產生，抑制脂質過氧化反應，減輕腦神經的損害[14]。葉酸和Vit B12缺乏、Hcy增高導致AD及BPSD發生的根本機制仍不明確，推測可能與損傷血管內皮細胞進而影響大腦功能、對神經細胞的氧化損傷及其神經毒性、加強β淀粉樣蛋白的神經毒性作用、促進神經原纖維纏結的形成等有關。

綜上所述，葉酸和Vit B12缺乏、Hcy水平增高與AD的發病有關，并且血漿Hcy濃度的增高和血漿Vit B12水平的降低與BPSD有關，但未發現BPSD與葉酸之間的相關性，這可能與本文樣本量較小及缺乏有效的BPSD評估工具有關。在今后的研究中我們應擴大樣本量及進行縱向前瞻性研究，以進一步了解BPSD的相關影響因素，同時結合分子遺傳學研究進一步揭示BPSD的發病機制。

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(本文編輯 黃建鄉)

CORRELATION BETWEEN BEHAVIOURAL AND PSYCHOLOGICAL SYMPTOMS AND HOMOCYSTEINE, FOLATE AND VITAMIN B12IN ALZHEIMER DISEASE

ZHENGZhanjie,WANGJindong,KONGLingli,CUIWeizhen

(Qingdao Mental Health Centre, Qingdao 266034, China)

ObjectiveTo investigate the correlation between homocysteine, folate, vitamin B12and behavioural and psychological symptoms of dementia (BPSD).MethodsHomocysteine, folate and vitamin B12were measured in 77 patients with Alzheimer disease, of whom,40 in BPSD group,37 in non-BPSD group, and 39 healthy seniors served as controls.ResultsThe plasma homocysteine levels were significantly higher in BPSD and non-BPSD group than the normal group (F=199.64;q=19.9,11.4;P<0.01), and the levels of plasma folate in BPSD group and non-BPSD group were lower than normal controls (F=35.167;q=-6.5,-7.8;P<0.05), but that between the BPSD group and non-BPSD group was not significant (q=1.4,P>0.05). The plasma vitamin B12levels were significantly lower in BPSD and non-BPSD groups than the normal group (F=350.99;q=-26.0,-17.2;P<0.01), and that in the BPSD group was significantly lower than non-BPSD group (q=8.4,P<0.01).ConclusionDecrease of level of hyperhomocysteine, folate and vitamin B12is probably involved in the pathogenesis of behavioural and psychological symptoms of dementia.

Alzheimer disease; psychological and behavioral symptoms of dementia; homocysteine; folate; vitamin B12

2014-05-28;

2014-08-04

青島市衛生局資助項目(2010-WSZD-068)

鄭占杰(1969-)，男，副主任醫師。

崔維珍(1958-)，女，主任醫師，碩士生導師。

R749.2

A

1008-0341(2015)01-0039-03